腺样囊性癌质子治疗知多少
腺样囊性癌（英文缩写ACC）是一种可发生于全身多个部位的罕见癌症，发病部位可包括：腮腺、颌下腺、舌下腺、小唾液腺、泪腺、耳道耵聍腺、乳腺等等，最常见于头颈部的唾液腺。
图片来自cancer.gov
ACC特点通常较明显：增长相对缓慢，容易侵犯神经，有远端转移的可能性（通常是肺）及远期极有可能复发（通常为治疗后2-5年），疾病管理难度很大。
目前ACC发病原因不明，研究者证明该疾病非遗传性，且常见的危险因素如：喝酒、抽烟并不会直接导致其发生。
常规治疗手段
从目前临床来看，手术仍是ACC的一线治疗手段，随后根据切缘情况辅助或不辅助普通X光术后放疗。因为ACC神经浸润的倾向，它的侵犯范围经常会比肉眼可见的肿瘤扩展得更广，因此手术切缘阳性率高。
T4的患者，术后放疗对于患者的总生存期和局部控制率改善明显
手术切除后，术后普通（光子）放疗的5年局部控制率为95%，15年控制率为79%，这一结果根据患者切缘和分期的不同，预后会有偏差。对于切缘阳性或T分期靠后的患者，术后放疗能够明显提高预后。
普放与质子/重离子放疗的区别：
以上我们讲到的放疗都为普通光子放疗（简称：普放）。虽然放疗普遍使用，但与鳞癌相比，ACC一般被认为普通放射（X光）不敏感，但对高-线性能量转移（如质子、碳离子）放射反应应该更好。
随着临床发展，除光子之外的一些粒子，如质子、碳离子也被越来越多的运用到临床实践中。本文主要讨论质子和重离子。
质子治疗在复杂头颈部肿瘤上的应用已超过20余年，因其在布拉格峰后能够立即降低剂量，做到在肿瘤部位释放出高剂量，而降低周围组织剂量。通俗来说就说也就是，打击肿瘤部位的剂量达到最大，而对周围组织的伤害降到最低，因此成为一个位于关键部位肿瘤的理想治疗选择。
尤其是在鼻和鼻旁窦通常接近眼窝、视神经和颅底的部位，有报道普放造成了约25%患者产生神经损伤等副作用。
质子布拉格峰现象图示
质子治疗在不同分期的ACC的治疗数据
-年，美国EmmaHolliday等研究，术后放疗
16位有着不同切缘情况的ACC患者进行术后多野优化质子调强治疗（MFO-IMPT）或MFO-IMPT联合化疗，其中R0（阴性切缘）的患者剂量为60GyE/30次；R1(显微镜阳性切缘)剂量为66GyE，R2（巨大残余病灶）剂量为70GyE。
中位随访时间为24.9个月，随访频率为结束治疗半年内1月一次，随后3-6个月一次,随访检查患者的复发情况以及急性或远期毒性（放疗开始后90天后出现或持续）。
复发：控制率优异，15位患者2年局部控制率为94%，1位患者在放疗后第9个月出现复发。
副作用：没有预料外的3-4级慢性毒性发生，4位患者出现3级毒性（皮炎和口腔黏膜炎），1为患者发展为4级慢性视神经紊乱。
讨论：通常在切缘阳性的情况下，医生会担心能否将足量的放射线（光子）输送到肉眼或镜下残留处，且不超越正常组织的耐受程度。即使是IMRT（适形调强）技术，也会有多余射线给患者带来临床毒性，而质子治疗在这方面表现优异。
年-年，日本MasaruTakagi等研究，初治
80位单用质子（n=40）或碳离子（n=40）治疗的初治ACC患者，中位年龄59.5岁（24-82岁），最常见发病部位为鼻腔/鼻旁窦，多数患者为局部晚期（T3-T4），质子中位随访时间为53个月，碳离子为26个月，所有患者中位剂量为65GyE/26次。
所有患者
(n=80)
T1-T3
(n=31)
T4
（n=49）
不可手术
（n=56）
三年总生存率（OS）
82%
五年总生存率（OS）
63%
86%
48%
51%
三年无进展生存率
（PFS）
54%
五年无进展生存率
（PFS）
39%
54%
30%
34%
三年局部控制率
（LC）
84%
五年局部控制率
（LC）
75%
85%
68%
66%
复发：17名患者(21%)出现局部复发，中位复发时间为第23个月，所有复发患者皆为T3-T4期。
副作用：42位（53%）患者出现1级急性皮炎，20位（38%）出现2级皮炎；19位患者出现1级黏膜炎，26位患者出现2级，21位患者出现3级，但所有患者都在治疗后好转。远期毒性中，77位患者出现1级远期毒性，72位出现2级，36位患者出现3级（黏膜炎、脑坏死、眼睛或视力、听力、牙周、破伤风）及以上远期毒性。
研究者发现，接受72GyE以上的患者更易出现3级及以上远期并发症。质子和碳离子组之间3级及以上远期并发症发生率相似。
案例分享
患者：72岁女性
病史：5年前左眼流泪，就诊于眼科医生做鼻泪管冲洗。5年间症状或疼痛没有缓解，患者继续进行保守冲洗。因为症状（如脓血泪）恶化，她希望接受泪囊鼻腔造瘘术，随后转到眼科，在下鼻道发现肿块
影像：PET/CT显示在左鼻泪管处有占位，没有提示全身远端转移
确诊:下鼻道肿瘤病理显示为不典型上皮细胞筛状聚集，之后确诊为ACC
图片来自"李哲教你学解剖"
虽然医生建议做切除肿瘤的鼻侧切开术，但患者拒绝了鼻整形外入路，并希望接受其它治疗。在被告知了同步放化疗、质子放疗以及射波刀放疗的风险和受益后，患者选择接受质子放疗。
年12月，患者接受了74.8GyE的质子治疗。据文章发表时的年底，患者最近一次随访发现，鼻腔组织出现了部分萎缩和黏连，有可能是质子治疗相关，但根据影响和临床结果，患者肿瘤依然为完全缓解。
患者质子治疗2年后鼻旁窦CTA图为冠状缝切面，B为轴向剖面
质子治疗周期和价格
质子中心名称
治疗患者数量
治疗费用
医院
64位ACC患者
27.8万人民币
5-7周
日本Medipolis质子中心
位头颈部肿瘤
约27万人民币
5-6周
日本兵库县立粒子线医疗中心
名头颈部肿瘤
ACC局部控制率84%
ACC三年总生存率82%
约21万人民币
3-6周
ACCASCO研究方向：免疫治疗、广谱治疗
今年ASCO（美国临床肿瘤学会，国际权威肿瘤组织之一）年会上，两个关于ACC的主题研究如下：
免疫+放疗将"冷肿瘤变热"
免疫治疗很热，但目前批准的瘤种还相当有限。包括ACC的许多肿瘤都被认为是“冷”肿瘤，简单解释为：肿瘤附近没有足够多的免疫细胞去攻击肿瘤。很多研究者都想通过将免疫治疗结合放疗、化疗靶向治疗甚至另一种免疫治疗，进而将冷肿瘤转化为热肿瘤。
周围的免疫细胞（绿色和红色）准备去攻击一个（蓝色中心的）肿瘤细胞
目前不少新的免疫临床试验都将进展中的ACC患者纳入其中，多数都为联合治疗，目的是将冷肿瘤转化为热肿瘤。
Keytruda单用或联合放疗用于复发或转移腺样囊性癌
专注靶点，是否有广谱抗癌药
我们曾将广谱抗癌药不恰当地比作“万金油”，即药物作用于肿瘤的某些靶点，而非固定发病部位（即瘤种）。5月24日，免疫治疗Keytruda获批用于治疗微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的不可切除或发生转移的所有实体瘤患者。重磅：Keytruda成“万金油”，厉害了我的PD-1！
接下来的6月份，研究发现新药LOXO-在用于表达有TRK的肿瘤患者中76%获得缓解。重磅:肿瘤治疗的“万金油”第二，这次不是PD-1
目前研究发现，几乎所有的ACC患者都有MYB或MYBL1基因突变，无论发生在唾腺、泪腺或乳腺。如果能研发出相关MYB和MYBL1的有效抑制剂，应该能帮助大多数腺样囊性癌患者。
文章参考1.KoichiMorimotoetal,ParticleRadiotherapyUsingProtonsorCarbonIonsforUnresectableLocallyAdvancedHNCancerswithSkullBaseInvasion,JpnJClinOncol;44(5)–
2.MasaruTakagietal,Treatmentout
