年底，新型冠状病毒从中国武汉开始爆发，短短三个月已经蔓延至79国。至年3月全球确诊人数已经突破十万人。本专题系列将从冠状病毒的历史，分类，病毒粒子结构，基因结构与组织，冠状病毒的复制，发病机制和病理，流行病学，临床特征，诊断，治疗，预防与展望十二个方面来系统介绍冠状病毒的相关知识。通则大多数冠状病毒通过呼吸道或粪口途径感染易感宿主，首先在上皮细胞中复制。包括HCoV-OC43、HCoV-E和猪呼吸道冠状病毒(PRCoV)在内的一些病毒主要在呼吸道上皮细胞中复制，在这些细胞中产生病毒并引起局部呼吸道症状。其他冠状病毒，包括TGEV、BCoV、猪血凝性脑脊髓炎病毒(PHEV)、CCoV、FeCoV和MHV的肠病毒株，感染肠道上皮细胞。这些病毒中的一些，如TGEV，会导致幼畜腹泻，尤其严重，有时甚至致命。成年动物的隐性肠内感染维持了种群中的病毒。除了呼吸道或肠道的局部感染外，一些冠状病毒还会引起严重的疾病。例如，SARS-CoV从上呼吸道传播，引起严重的下呼吸道感染，而FIPV在猫科动物中传播，引起全身的消耗性疾病。大鼠冠状病毒株可引起呼吸道感染或涎腺和泪腺炎，但也可通过感染女性泌尿生殖道而影响生殖。猪的PHEV主要引起肠道感染，但也具有嗜神经性。感染会扩散到控制感染仔猪胃的神经，阻止胃排空，导致呕吐和消瘦性疾病。引起局部和全身性疾病的能力反映在极化的组织培养细胞中。因此，可以引起全身性疾病的冠状病毒，如MHV，进入细胞顶端并离开基底外侧，而其他病毒，如HCoV-E，仅引起局部感染，则从细胞顶端进入并离开细胞。图1SARS患者肺部的病理变化。在SARS-CoV感染后检查尸体解剖获得的肺部样品的病理变化。E：苏木精和曙红染色显示SARS肺炎的进展。SARS感染的早期表现为水肿和早期透明膜形成（A），透明膜形成（B），以及炎性细胞浸润和肺细胞增生（C）增加。随着疾病的进展，纤维化改变变得明显（D）。晚期表现包括纤维组织，反应性肺细胞和炎性细胞（E）使肺泡体积消失。F：在感染的早期在巨噬细胞和肺泡肺细胞中最明显地检测到病毒抗原。放大倍数为。SARS，严重的急性呼吸道综合症；SARS-CoV，严重的急性呼吸系统综合症冠状病毒。人类冠状病毒感染人类冠状病毒（除了严重急性呼吸道综合征冠状病毒）在年之前，HCoV最初被认为是上呼吸道疾病的病因，几乎没有引起死亡。通常，虽然冠状病毒很容易从受感染的鸟类和其他动物物种中分离出来，并在连续的细胞系中连续繁殖，但很少能从感染者中分离出HCoV。HCoV-E和HCoV-OC43于年代从上呼吸道感染患者中分离出来。比较HCoV-OC43和HCoV-E分离株时，遗传变异程度存在显着差异。在地理位置不同的地方分离出的HCoV-E几乎没有变异的证据。相反，从美国和法国分离的HCoV-OC43分离株的序列不同，来自同一地理区域但在不同年份分离的HCoV-OC43的病毒序列差异很大。HCoV-OC43耐受突变的能力可能是其在小鼠细胞中生长和感染小鼠大脑的能力以及其跨物种的能力（请参见流行病学部分）。相反，HCoV-E不易跨物种，也不会感染小鼠。即使在通过转基因表达HCoVE宿主细胞受体（人氨肽酶N[hAPN]）的小鼠中，病毒也不会生长，除非通过STAT1基因的遗传破坏也使小鼠具有免疫缺陷。从中分离出了几种新的HCoV非典时期后患者的呼吸道。引起轻度呼吸系统疾病的HCoV-NL63与HCoV-E具有同源性。系统发育分析表明，HCoVNL63和HCoV-E大约相距0年前。HCoV-NL63的一个新颖特征是，与HCoVE不同，HCoV-NL63不使用hAPN作为受体。相反，细胞感染是由ACE2介导的，ACE2是与SARS-CoV（一种不相关的β冠状病毒）相同的分子。然而，与SARS-CoV不同，HCoV-NL63不使用组织蛋白酶L或不需要内体酸化来感染表达ACE2的细胞。细胞并不会引起严重的呼吸道疾病。从香港的一名患有肺炎的成年患者中分离出的HCoV-HKU1通常也会引起轻度呼吸道疾病。HCoVs在人类疾病MS病因学中的作用是基于小鼠冠状病毒引起慢性脱髓鞘疾病的能力而提出的。冠状病毒样颗粒偶尔在多发性硬化症患者的中枢神经系统中被检测到，也曾在小鼠或小鼠细胞系传代后从患者的大脑中分离出来。HCoVERNA在44%(90个中的40个)的人脑中被检测到，在多发性硬化患者和死于其他神经疾病或正常对照受试者的大脑中也有类似的频率。13个HCoV-OC43序列在23%(90个中的21个)被测试的大脑中被检测到，其中36%来自MS患者，14%来自对照组。虽然这些结果具有启发性，但非sarscovHCoVs在呼吸道外疾病，特别是涉及中枢神经系统疾病中的作用尚未得到证实，需要进一步研究。严重急性呼吸系统综合症冠状病毒感染SARS-CoV是所有HCoV中最严重的疾病。该病毒同时感染上呼吸道和肺泡上皮细胞，导致轻度至重度肺损伤。病毒或病毒产物也可在其他器官，如肾脏、肝脏、小肠和粪便中检测到。虽然肺被认为是受SARS-CoV影响最严重的器官，但肺损伤的确切机制仍存在争议。感染病毒的水平似乎随着临床疾病的恶化而降低，这与免疫病理机制一致。然而，这一结论还有待商榷，因为病人的样本来自于鼻咽抽吸，而不是来自肺部或其他器官。因此，尚不清楚病毒清除后肺内的病毒滴度是否也降低。此外，从尸体解剖中获得的病毒滴度不能提供病毒载量与疾病之间关系的纵向信息。SARS-CoV峰值蛋白也可能导致疾病的严重程度。对已存在肺损伤的小鼠给予SARS-CoVS蛋白可增强疾病的严重程度。ACE2对动物肺损伤有保护作用，S蛋白可能通过引起其下调而加重疾病。
死于SARS的患者病理学指标不明确。最初感染上呼吸道中的细胞，导致细胞脱落，但相对较少的上皮细胞损伤。但是，病毒迅速传播到肺泡，引起弥漫性肺泡损伤。其特点是肺细胞脱皮，肺泡水肿，炎症细胞浸润和透明膜形成（图1）。随着时间的流逝，肺泡损伤逐渐发展，最终导致急性肺损伤（ALI）的病理征兆，最严重的情况下，导致急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。最值得注意的是，在尸检标本中检测到了源自巨噬细胞或呼吸道上皮细胞的多核巨细胞。尽管可以从感染患者中培养病毒数周，但在感染后10天后很少在肺活检样本中检测到病毒抗原。与MMV和FIPV等其他冠状病毒一样，SARSCoV感染巨噬细胞和树突状细胞。然而，与这两种动物冠状病毒不同的是，它会在这些细胞中引起流产感染。几种促炎前细胞因子和趋化因子，例如干扰素诱导蛋白（IP）-10（CXCL10），单核细胞趋化蛋白（MCP）-1（CCL2），巨噬细胞炎症蛋白（MIP）-1a（CCL3），RANTES（受激活的正常T细胞表达和分泌的调节）（CCL5），MCP-2（CCL8），肿瘤坏死因子（TNF）和白介素（IL）-6，由感染的树突状细胞表达；这些分子中的许多分子在SARS-CoV感染患者的血清中也升高。在感染的患者中发现了淋巴细胞减少和嗜中性粒细胞减少，并且可能主要是由细胞因子驱动的。一个潜在的混淆因素是，年流行的许多SARS患者都接受了皮质类固醇激素治疗，而类固醇激素治疗是导致淋巴细胞减少的众所周知原因。一个重要的未解决问题是SARS-CoV如何导致人类严重的呼吸道疾病。自从年以来，SARS就没有在人类中复发过，这个问题几乎不可能在患者中解决。SARS-CoV感染了几种动物，包括小鼠，雪貂，仓鼠，猫和猴子，尽管这些动物大多数都发展为温和或没有临床疾病，因此对致命的SARS研究无效。然而，SARS-CoV在小鼠或大鼠中的连续传代导致分离出几种适应啮齿动物的品系，这些品系在某些年轻小鼠和大鼠品系中引起严重的疾病，最重要的是，这些品系在所有衰老的啮齿类动物中都导致致命的疾病在实验上感染了原始人类分离株的老年动物中，疾病的严重程度也随年龄的增加而增加，尽管该疾病的严重程度低于采用小鼠的菌株所观察到的严重程度。患有严重疾病的动物，无论是感染了SARS-CoV的人类分离株还是适应啮齿动物的菌株，都表现出ALI的病理征象，促炎性趋化因子和细胞因子水平升高，以及T细胞反应减弱。这些观察结果表明免疫失调导致了这些动物的严重疾病，与在受感染的人类中观察到的病理变化相似。
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