干燥综合征诊疗之路,生物标记物助益良多
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优化干燥综合征诊疗，生物标记物大有裨益~原发性干燥综合征（pSS）是一种以外分泌腺功能障碍为主的系统性自身免疫性疾病，可合并多器官受累，其表现出的高度异质性使得临床诊疗极为困难。
图1：干燥综合征的各种症状表现[1]随着pSS病理机制研究的不断深入，越来越多生物标记物被筛选出用于疾病的早期诊断、预后分层以及疗效评估，为其诊疗开辟了新的途径，进而满足更多的临床需求。在pSS领域中，有哪些常见或新发现的生物标记物？它们有怎样的临床价值，又是如何指引新型治疗方案在临床的应用？本文将就此展开论述。1pSS生物标记物知多少？
近年来，已有许多用于早期诊断、治疗预测或pSS患者分层的生物标记物被提出，极大地加深了我们对于疾病的认知并助推了诊疗策略和手段的优化。1血清学标记物在pSS患者的血清中有许多经典的生物标记物已在临床中得到广泛运用，如抗Ro/SSA、抗La/SSB、类风湿因子（RF）等自身抗体（表1）。表1：pSS中经典的血清学标记物[2-5]此外，在相关队列研究中，研究者们还发现了一些“非典型”的自身抗体，如抗着丝点抗体（ACA）、抗磷脂抗体（aPL）、抗环瓜氨酸肽抗体（anti-CCP）和抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）。这些“非典型”自身抗体与pSS的临床特征相关，可用于识别和预测患者发生多种机能障碍（eg.唾液腺淋巴瘤、血栓、溶血性贫血、类风湿关节炎）的风险[5]。2组织学标记物在pSS中，常见受累的外分泌腺有唾液腺、泪腺和唇腺等。从组织病理学的角度来看，这些部位的炎性浸润主要由T细胞和B细胞组成，巨噬细胞、树突状细胞以及自然杀伤细胞所占比例较小（10%）[5]。相较于T细胞，B细胞在严重病变中更为常见，它们不仅能产生自身抗体，还参与到细胞因子的合成以及抗原的呈递，以及生发中心（GC）的形成[6]。因此，B细胞异常是疾病严重程度的潜在生物标记物。3唾液泪液标记物SS的基本特征是身体所有分泌液（如唾液、泪液、汗液、胃肠道的消化液、鼻腔分泌物、阴道分泌物）明显减少，而最常见且易被观测到的是唾液和泪液的减少。
在患者唾液中，钠离子和氯离子浓度、IgA、IgG、β-2微球蛋白（β2M）、唾液激肽和炎症介质（如前列腺素E2）水平升高，磷酸盐浓度降低；而在其泪液中，组织蛋白酶S活性增高，脂钙素、胱抑素水平降低……它们都具有作为生物标记物的潜力[5]。另外，近些年来对pSS的广泛研究也导致不少新型标记物的发现，如I型干扰素（I型IFN）在pSS发病机制中发挥重要作用，可能是其诊断和疾病活动的生物标志物[5,7]；II型IFN（又称IFN-γ）在患者唇腺和唾液腺中高表达，可进一步加剧疾病的发生发展[8]；另外，B细胞稳态趋化因子（CXCL13）也被发现与疾病活动相关[5]……这些新型生物标记物仍需更多可靠的研究来验证。2哪些生物标记物能够反映B细胞活性？
B细胞异常改变是pSS的特征性表现。应用生物标记物来识别此异常改变或将有利于疾病早期的诊断以及对治疗反应的快速监测。那么，哪些生物标记物能够反映B细胞活性呢？1B细胞分化与成熟的标记物B细胞是一个异质性群体，处于不同发育和成熟阶段的B细胞具有不同的表面标记物和功能。相较于健康人群，pSS患者B细胞亚群的组成和数量将发生变化，而其表面抗原可作为生物标记物来反映病情。
表2：人外周血B细胞亚群及其表面抗原的表达[9]
在SS患者的外周血中，B细胞表面标记物CD38和CD27变化显著。CD38是B细胞活化的早期标记物[10]，CD27的表达则与细胞大小、增殖能力、抗原呈递能力以及抗体分泌细胞的分化相关，是记忆B细胞向浆细胞分化异常的标记物[9]。2B淋巴细胞激活因子（BAFF）BAFF是控制B细胞成熟的关键因子之一。在pSS患者的血清和唾液中，存在较高水平的BAFF，高表达的BAFF将引起B细胞增生及过度激活，增加患者患淋巴瘤的风险。同时，BAFF还与患者体内自身抗体水平及全身性疾病活动相关[11-13]。
3β2M和血清游离轻链（sFLCs）β2M是人类白细胞抗原（HLA）I类抗原的轻链。其血清浓度可作为疾病活动的标记物，也可以作为浆细胞活动的非特异性标记物；sFLCs与整体疾病活动度及血清IgG水平相关[12]。
3生物标记物指导下，如何选择治疗方案？
目前对pSS的治疗尚无满意的措施和方案，探索新思路和新方案是当前领域的热点。部分生物标记物在新方案的疗效评估以及治疗反应预测中发挥重要作用，大大提高了探索和开发的效率。
靶向B细胞的治疗方案是近来众多正在研究的方案中颇有吸引力和影响力的一种，可用于治疗严重的、难治性的全身疾病患者[14]。抗CD20单抗药物利妥昔单抗因此备受瞩目，Jacques-OlivierPers等人的研究表明，基线期BAFF的水平与抗CD20治疗后B细胞衰竭的持续时间呈负相关，即BAFF水平越高，B细胞衰竭持续时间越短，使用抗CD20治疗的效果则越差[15]，这说明生物标记物可帮助患者更好地选择合适的治疗药物以实现个体化治疗。艾拉莫德（IGU）是pSS治疗领域中冉起的新星。在类风湿关节炎的治疗中，它被证明具有全面的免疫调节作用，在细胞免疫和体液免疫中都可发挥重要作用[16-18]。在pSS的治疗探索中，已有不少研究证明其治疗潜力和价值：机制研究：通过对B细胞相关标记物的检测，研究者们发现IGU可有效地调节pSS病理过程中的B细胞亚群以及其终末分化。如厉小梅教授团队研究发现，经IGU干预治疗后，pSS患者血清和小鼠脾脏中CD19+CD27+记忆性B细胞百分率减少[19]；刘毅教授研究团队则证明，相较于常规治疗，IGU联合常规治疗可更显著地减少pSS患者的B细胞总量，包括外周血中CD38+、CD+和CD20+的B细胞数量，且B细胞表面的BAFF受体和CD38+IgD+表达水平在治疗前后的变化也更为显著（图2）[20]；鲍春德教授团队在体外研究中发现，IGU可通过阻断PKC/EGR1通路调节抗体分泌细胞（ASC）的分化，减少高表达CD27和CD38的ASC细胞的产生，抑制B细胞最终分化为浆细胞，从而减少了免疫球蛋白及抗体的产生（图3）[18]。图2：相较于常规治疗组，IGU治疗前后pSS患者CD38+IgD+及BAFF受体水平变化更为显著[20]图3：IGU抑制ASC体外分化[18]临床研究：IGU有效地改善了pSS患者疾病活动度及各项指标并缓解其全身受累的状况（表3）[19-26]。在IGU的临床治疗过程中，通过对生物标记物的监测，我们可以简单方便地对其疗效进行评估，更好地去理解和解释临床探究的结果，从而高效地完成对疾病治疗方案的探索。表3：IGU治疗pSS部分已发表研究简介[19-26]因此，生物标记物在探索SS的治疗方案过程中大有用途，有助于不同的患者亚群及其治疗反应的识别，促进新型治疗方案的临床转化、满足多样化临床需求。4小结
pSS领域中生物标记物的涌现给临床实践带来了巨大的改变，它们在疾病机制的阐述、快速诊断以及疗效评估等多个方面发挥重要作用。IGU是我国研发的新型免疫调节剂，在SS的治疗中显现出巨大的价值和潜力，能调节病理过程中多种生物标记物，如IFN-γ、B细胞生物标记物（包括CD38、CD、CD20和BAFF受体）、自身抗体等。我们期待未来更多高敏感性和特异性的生物标记物被发现，以推进SS治疗领域的进展。参考文献：
[1]arthritisCARE.Sjogren’sSyndromeAbout,Causes,Symptoms,Treatment,Recovery,FAQs[EB/OL].
