药理学
传出神经系统包括植物神经系统和运动神经系统。植物神经系统（vegetativenervoussystem）也称自主神经系统（autonomicnervoussystem），主要支配心肌、平滑肌和腺体等效应器；运动神经系统则支配骨骼肌。
自主神经系统排除传出神经外，尚包括内脏传入感觉神经，然对后者的生理和药理研究不多。国外文献沿用自主神经药理一词，实际上主要指传出而不包括传入神经药理。此外，自主神经系统不应包括运动神经，但运动神经系统的递质和受体与植物神经系统同属一个体系，而传出神经系统药理一词自可将这两类都概括进来。因此，我国沿用传出神经系统药理一词较为合理。
植物神经自中枢神经系统发出后，都要经过神经节中的突触，更换神经元，然后才达到效应器（effector）。因此，植物神经有节前纤维和节后纤维之分（图5-1，5-2）。
图5-1植物神经系统分布示意图
神经纤维：蓝色：胆碱能神经实线：节前纤维
红色：去甲肾上腺素能神经虚线：节后纤维
运动神经自中枢发出后，中途不更换神经元，直接达到骨骼肌，因此无节前和节后纤维之分。
一、传出神经系统的递质及受体
当神经冲动达到神经末梢时，在突触部位从末梢释放出化学传递物，称为递质（transmitter）。通过递质作用于次一级神经元或效应器的受体（receptor），发生效应，从而完成神经冲动的传递过程。作用于传出神经系统的药物主要是在突触部位影响递质或受体而发挥作用。
（一）传出神经系统的递质
1．递质学说的发展年Loewi通过动物实验证明递质的存在。实验是用两个离体蛙心进行，当刺激甲蛙心的迷走交感神经干以引起迷走神经兴奋时，甲蛙心受到抑制，这时将甲蛙心的灌注液注入乙蛙心，则乙蛙心也表现出抑制。这就说明甲蛙心迷走神经兴奋时，必定释出一种抑制性物质，才能使乙蛙心也受到抑制。后来证明这种物质就是乙酰胆碱。此后相继发现神经节中的节前纤维末梢和运动神经末梢兴奋时，都能释放乙酰胆碱。本世纪四十年代，通过vonEuler的工作证明交感神经节后纤维的神经递质是去甲肾上腺素。至此，传出神经系统的化学传递学说才臻完善。
2．传出神经突触的超微结构突触中神经末梢与效应器细胞或次一级神经元间有一定的间隙，称突触间隙。传出神经末梢邻近间隙的细胞膜称为突触前膜；效应器或次一级神经元邻近间隙的细胞膜称为突触后膜。在运动神经与骨骼肌的接头（也称终板），这个间隙约为15～20nm；终板的突触后膜有许多皱褶，其中聚集着胆碱酯酶，能迅速水解已释放的乙酰胆碱。在神经末梢内靠近突触前膜处，聚集着很多直径为20～50nm的囊泡（vesicle），囊泡内含有大量递质乙酰胆碱。
交感神经末梢分成许多细微的神经纤维，分布于平滑肌细胞之间。这些细微神经纤维都有稀疏串珠状的膨胀部分，称为膨体（varicosity）。膨体中含有线粒体和囊泡等亚细胞结构，一个膨体内囊泡的数目约在个左右。囊泡内含有高浓度的去甲肾上腺素。
图5-2传出神经分类模式图
蓝色：胆碱能神经实线：节前纤维
红色：去甲肾上腺素能神经虚线：节后纤维
去甲肾上腺素能神经内的囊泡有大小之分，大囊泡在神经节细胞内形成，以每小时数mm的速度沿轴突向末梢运行；小囊泡主要在神经末梢形成。运行到末梢的还有合成去甲肾上腺素所必需的酶，如酪氨酸羟化酶、多巴脱羧酶和多巴胺β-羟化酶等，后者存在于囊泡内；前二者存在于胞质液中。
图5-3证明迷走神经兴奋时释放递质的双蛙心实验
3．递质的生物合成与贮存去甲肾上腺素的生物合成在去甲肾上腺素能神经细胞体内和轴突中即开始进行，不过在此含量较少，愈到神经末梢，含量愈多，末梢内的含量约为细胞体内的3～倍。酪氨酸从血液进入神经元后，在酪氨酸羟化酶催化下生成多巴（dopa）再经多巴脱羧酶的催化，脱羧后生成多巴胺（dopamine），后者进入囊泡中，经多巴胺β-羟化酶的催化，转变为去甲肾上腺素。酪氨酸羟化酶的活性较低，反应速度慢，底物要求专一，当胞浆中多巴胺或游离的去甲肾上腺素浓度增高时，对该酶有反馈性抑制作用，反之，当胞浆中多巴胺或去甲肾上腺素浓度降低时，对该酶的抑制作用减弱，催化反应则加速，故这一步骤是去甲肾上腺素生物合成过程的限速因素，是调节去甲肾上腺素生物合成的重要环节。去甲肾上腺素形成后，与ATP的嗜铬颗粒蛋白结合，贮存于囊泡中（图5-4），并可避免被胞质液中的单胺氧化酶（MAO）所破坏。
乙酰胆碱主要在胆碱能神经末梢形成，与其合成有关的酶和辅酶有胆碱乙酰化酶（cholineacetylase）和乙酰辅酶A（acetylcoenzymeA）。前者在细胞体内形成并沿轴突转运至末梢，后者则在末梢线粒体内合成，须先与草酰乙酸缩合成枸橼酸盐，才能穿过线粒体膜进入胞质液中，然后在枸橼酸裂酶的催化下再形成乙酰辅酶A。胆碱乙酰化酶和乙酰辅酶A在胞质液内促进胆碱形成乙酰胆碱。乙酰胆碱形成后，即进入囊泡并与ATP和囊泡蛋白共同贮存于囊泡中（图5-5）。
4．递质的释放现认为当神经冲动到达末梢时，产生除极化，引起Ca2+内流促使靠近突触前膜的一些囊泡的囊泡膜与突触前膜融合，形成裂孔，通过裂孔将囊泡内的递质、ATP和蛋白质等排出至突触间隙，这称为胞裂外排（exocytosis）。每一囊泡约含有～分子乙酰胆碱或约0分子去甲肾上腺素。骨骼肌或平滑肌细胞有自发性小终板电位（miniatuseendplatepotential）或接头电位，其电位幅度有分极现象；因此提出递质的量子化释放（quantalrelease）概念。每一量子相当于一个囊泡的释放量。由于这种电位幅度很小（0.3～3.0mv），故不会引起动作电位和效应。冲动到达时，可有上百个囊泡同时外排，才引起动作电位和效应。近知嗜铬细胞胞浆中的会合素（synexin），在有Ca2+时，能融合嗜铬颗粒（相当于神经末梢的囊泡）膜与细胞膜。
5．递质作用的消失乙酰胆碱作用的消失主要是被神经突触部位的胆碱酯酶水解，一般在释放后一至数毫秒之内即被此酶水解而失效。去甲肾上腺素主要靠突触前膜将其摄取入神经末梢内而使作用消失；这种摄取称为摄取1（uptake1）。摄取1是一种主动的转运机制，也称胺泵（aminepump），能逆浓度梯度而摄取内及外源性去甲肾上腺素。其摄取量为释放量的75%～95%，摄取入神经末梢的去甲肾上腺素尚可进一步被摄取入囊泡，贮存起来以供下次的释放。部分未进入囊泡的去甲肾上腺素可被胞质液中线粒体膜上的单胺氧化酶（mono-amineoxidase,MAO）破坏。非神经组织如心肌、平滑肌等也能摄取去甲肾上腺素，称为摄取2。此种摄取之后，即被细胞内的儿茶酚氧位甲基转移酶（catechol-O-methyltransferase,COMT）和MAO所破坏；因此摄取1可称为摄取-贮存型，摄取2可称为摄取-代谢型。此外，尚有小部分去甲肾上腺素释放后从突触间隙扩散到血液中，最后被肝、肾等的COMT和MAO所破坏。
（二）传出神经系统的受体
1．受体的命名受体的命名常根据能与之选择性地相结合的递质或药物而定。能与乙酰胆碱结合的受体，称为胆碱受体（cholinoceptor）。由于在早期的研究中，发现位于副产感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜的胆碱受体对以毒蕈碱为代表的拟胆碱药较为敏感，故这部分受体称为毒蕈碱（muscarine）型胆碱受体（M胆碱受体）。位于神经节细胞膜和骨骼肌细胞膜的胆碱受体对烟碱比较敏感，故这些部位的受体称为烟碱（nicotine）型胆碱受体（N胆碱受体），也可将前者称为N1受体，后者称为N2受体。近年发现M胆碱受体也有M１受体、M２受体和M３受体之分。M1受体主要分布于神经节细胞和腺体细胞，哌仑西平能选择性地阻断之；M2受体似主要分布于心脏；M3受体似主要分布于平滑肌和腺体细胞。哌仑西平对M２和M３受体的亲和力较低，阿托品对三种M受体都能阻断。
能与去甲肾上腺素或肾上腺素结合的受体称为肾上腺素受体（adrenoceptor）。肾上腺素受体又可分为α肾上腺素受体（α受体）和β肾上腺素受体（β受体）。β受体又分为β1受体和β2受体两种亚型，例如心脏的β受体主要为β1受体，支气管和血管平滑肌的β受体主要为β2受体。
70年代发现外源去甲肾上腺素可抑制去甲肾上腺素能神经内[3H]标记去甲肾上腺素的释放（图5-6）。因此认为突触前膜也有α受体，激动时可使递质释放减少，这是一种递质释放的自身调节机制。当时将突触后膜α受体命名为α1受体，突触前膜受体命名为α2受体。后来在许多血管组织突触后膜都发现有不受α1受体阻断药哌唑嗪阻断的α2受体。血管平滑肌突触后膜的α1和α2受体的共存似为普遍现象，可见以突触前、后膜的解剖部位进行α受体分类是不妥的。而以特异的阻断剂和激动剂来区分受体亚型更为合适。
图5-6NA对电刺激所致[3H]NA释放的影响
猫脾脏灌流，每次刺激共脉冲，30Hz，
括号内数字为实验次数，竖线为SE（自Bevan,）
2．受体按偶联和结构的分类根据第二章对受体的叙述，肾上腺素受体和M胆碱受体属于G-蛋白偶联受体，N胆碱受体属于配体门控通道型受体。近年由于单克隆抗体和DNA重组等技术的应用，许多受体的一级结构得以阐明。现已知G-蛋白偶联受体一级结构的特点是都有7个跨膜区段，以β2受体为例，自图5-7可见，每个跨膜区段有20余个氨基酸残基组成的亲脂性螺旋结构。其伸出细胞膜外的N端较短，伸入细胞内的C端较长。处于β受体第3跨膜区细胞膜内深1.1nm的门冬氨酸似为与配体的主要结合点。
N胆碱受体是由两个单体形成的二聚体。每个单体由5个亚基组成，包括两个α亚基（分子量为），一个β亚基（），一个γ基（）和一个δ亚基（）。每个亚基都有4个跨膜区段。5个亚基围绕成环状而形成离子通道（图5-8）。
二、传出神经按递质的分类
一般都根据所释放递质的不同，将传出神经分为胆碱能神经和去甲肾上腺素能神经两大类。
（一）胆碱能神经（cholinergicnerve）能合成Ach，兴奋时从末梢释放Ach。
图5-7人体β1-肾上腺受体
含氨基酸，肽链跨膜7次，N端在细胞外，C端在
细胞内，胞内带短线的是丝氨酸，能被磷酸化。黑实心
圆是人体β1、β2受体所共有的氨基酸，在跨膜区较多。
（自TINS11,,）
1.全部交感神经和副交感神经的节前纤维；
2．运动神经；
3．全部副交感神经的节后纤维；
4.极少数交感神经节后纤维，如支配汗腺的分泌神经和骨骼肌的血管舒张神经。
（二）去甲肾上腺素能神经（noradrenergicnerve）能合成NA，兴奋时能释放NA。
几乎全部交感神经节后纤维都属此类。
传统认为一类神经元只释放一种递质，现知情况远较复杂。实际上许多神经元都贮有二或三种递质可供释放，例如颌下腺胆碱能神经元除有能促分泌的乙酰胆碱外，还随同释放血管活性肠肽（VIP），它能扩张血管，阿托品能抑制分泌，却不能拮抗血管扩张。大脑皮质神经元同此。肠壁神经元能共同释放VIP、强啡肽和甘丙肽。许多去甲肾上腺素能神经元也共同释放NA、ATP和神经肽Y。上述现象现称共同传递（cotransmission）。
三、传出神经系统效应产生的生化过程
神经递质或激动药受体结合后，触发一系列瀑布式的生化过程，通过一级一级地放大，最终导致效应，这一过程称为受体-效应偶联（receptor-effectcoupling）。现介绍有关传出神经系统的两种受体反应偶联如下：
（一）受体与离子通道的偶联
神经递质或激动药与受体间相互作用可使受体操纵性离子通道（receptor-operatedclannel）开放，从而产生效应。例如β受体激动使钙离子通道开放，Ca2+进入细胞而产生各种生理效应。
有些受体含有离子通道，如上述N胆碱受体，与配体结合就能直接使通道开放。故称这种受体为门控通道型受体。
（二）受体与酶的偶联
传出神经系统的G蛋白偶联受体是通过腺苷酸环化酶（adenylcyclase,AC）或磷脂酶C（phospholipaseC,PLC）而产生效应的（图5-9）。
四、传出神经系统的生理功能
传出神经系统药物种类繁多，但它们药理作用的共性不外是影响传出神经系统的功能，或是拟似药，或是拮抗药。因此，如果熟悉两大类传出神经即去甲肾上腺素能神经和胆碱能神经的生理功能，再结合各药的特性，自易掌握每个药物的药理作用。
图5-8N2烟碱受体
5个亚基各含约个氨基酸，此5个肽链形成一个跨膜的环，在细胞内固定于细胞骨架上，每一肽链跨膜4次，N端和C端都位于胞外部（如δ亚单位剖面所示）。肽链在胞外被糖基化。在胞内被磷酸化，导致受体脱敏，2个α单位各有1个Ach结合位点，二者都结合1分子Ach后，钠通道开放，细胞除极兴奋。（引自F.Hucho）
图5-9受体-腺苷酸环化酶偶联和受体-磷脂酶偶联示意图
多数器官都接受上述两大类传出神经的双重支配。去甲肾上腺素能神经兴奋时（相当于递质去甲肾上腺素的作用），可见心脏兴奋、皮肤粘膜和内脏血管收缩、血压升高、支气管和胃肠道平滑肌抑制、瞳孔扩大等。这些功能变化，有利于机体适应环境的急聚变化。胆碱能神经兴奋时（相当于递质乙酰胆碱作用），节前与节后纤维的功能有所不同，当节后纤维兴奋时，基本上表现与上述相反的作用，有利于机体进行休整和积蓄能量。当节前纤维兴奋时，可引起神经节兴奋和肾上腺髓质分泌的增加，细节见表5-1。
表5-1传出神经的受体-效应表*
效应器肾上腺素能神经兴奋胆碱能神经兴奋效 应受体效应受体心脏心肌窦房结
传导系统
收缩力加强⑧心率加快
传导加快
β1①收缩力减弱心率减慢
传导减慢
MM
平滑
肌
血管
皮肤、粘膜腹腔内脏②
骨骼肌
冠状动脉
收缩收缩
舒张
收缩
舒张
舒张
αα
β2
α
β2
β2
舒张④舒张（交感神经）
支气管，气管胃肠壁⑤
膀胱逼尿肌
胃肠和膀胱括约肌
胆囊与胆道
舒张舒张
舒张
收缩
舒张
β2α、β2
β2
α
β2
收缩收缩
收缩
舒张
收缩
子宫收缩⑥抑制
αβ2
不定眼虹膜睫状肌
瞳孔扩大肌收缩（扩瞳）舒张（远视）
αβ2
瞳孔括约肌收缩（缩瞳）收缩（近视）
腺体
汗腺唾液腺
胃肠道及呼吸道腺体
手心脚心分泌分泌K+及H2O
分泌淀粉酶
α′α
β2
全身分泌（交感神经）分泌K+及H2O
分泌
代谢肝脏糖代谢骨骼肌糖代谢
脂肪代谢
肝糖原分解及异生肌糖原分解
脂肪分解
α、β2β2
α、β2⑦
植物神经节肾上腺髓质
兴奋分泌（交感神经节前纤维）
N1骨骼肌收缩β2收缩（运动神经）N2①心肌也具α和β2受体；人的心肌β1受体与β2受体之比约为80：20。
②肾脏和肠系膜血管尚有多巴胺受体，激动时血管舒张。
③虽也有α受体，但在整体动物，由于自身调节机制而表现为舒张。
④无生理意义。
⑤消化道神经丛副交感神经节前纤维末梢可能有α受体，激动时抑制乙酰胆碱的释放，产生抑制效应。
⑥雌激素占优势时，可致收缩。
⑦不同动物，受体亚型各异。
⑧黑体字表示占优势。
*许多组织都有不同型的受体共存，本表所列是在各组织中占多数的主要受体。
人体内的生理调节是在对立统一规律下进行的。在同一器官上，胆碱能神经和去甲肾上腺素能神经的作用大多是互相对抗的，但在中枢神经系统的调节下，它们的功能既是对立的，又是统一的。
近年来，在受体水平的研究中，也发现胆碱能神经和去甲肾上腺素能神经的功能并非截然分割，而是互相调节和互相制约的。例如有此去甲肾上腺素能神经和胆碱能神经突触前膜可能兼具抑制性的α受体和M受体，即受其本身所释放递质的反馈性调节，也受其生理拮抗性神经元所释放的递质的控制。
五、传出神经系统药物的基本作用
（一）直接作用于受体
许多传出神经系统药物能直接与胆碱受体或肾上腺素受体结合。结合后，如果产生与递质相似的作用，就称激动药。如果结合后不产生或较少产生拟似递质的作用，相反，却能妨碍递质与受体的结合，从而阻断了冲动的传递，产生与递质相反的作用，就称为阻断药（blocker）；对激动药而言，可称拮抗药。
这类药物品种很多，也较常用。由于胆碱受体分为M和N两型，肾上腺素受体也有α和β两型。因此，选择性地作用于不同型受体的激动药和阻断药也具有相应的分类。
（二）影响递质
1．影响递质的生物合成直接影响递质生物合成的药物较少，且无临床应用价值，仅作药理学研究的工具药。
2．影响递质的转化如乙酰胆碱的灭活主要是被胆碱酯酶水解。因此，抗胆碱酯酶药就能妨碍乙酰胆碱的水解，提高其浓度，产生效应。
表5-2常用传出神经系统药物的分类
拟似药拮抗 药1．M，N受体激动药（氨甲酰胆碱）2．M受体激动药（毛果云香碱）
3．N受体激动药（烟碱）
（二）抗胆碱酯酶药（新斯的明）
（三）肾上腺素受体激动药
1．α受体激动药
（1）α1，α2受体激动药（去甲肾上腺素）
（2）α1受体激动药（去氧肾上腺素）
（3）α2受体激动药（可乐定）
2．α、β受体激动药（肾上腺素）
3．β受体激动药
（1）β1，β2受体激动药（异丙肾上腺素）
（2）β1受体激动药（多巴酚丁胺）
（3）β2受体激动药（沙丁胺醇）
（一）胆碱受体阻断药1．M受体阻断药
（1）非选择性M受体阻断药（阿托品）
（2）M1受体阻断药（哌仑西平）
2．N受体阻断药
（1）N1受体阻断药（六甲双铵）
（2）N2受体阻断药（琥珀胆碱）
（二）胆碱酯酶复活药（碘解磷定）
（三）肾上腺素受体阻断药
1．α受体阻断药
（1）α1，α2受体阻断药
①短效类（酚妥拉明）
②长效类（酚苄明）
（2）α1受体阻断药（哌唑嗪）
（3）α2受体阻断药（育亨宾）
2．β受体阻断药
1A类（普萘洛尔）
1B类（吲哚洛尔）
2A类（阿替洛尔）
2B类（艾司洛尔，esmolol，短效）
3类（拉贝洛尔）
去甲肾上腺素作用的消失与乙酰胆碱不同，它主要靠突触前膜的摄取，因此现有的MAO抑制药或COMT抑制药并不能成为理想的外周拟肾上腺素药。
3．影响递质的转运和贮存药物可通过促进递质的释放而发挥递质样作用。例如麻黄碱促进去甲肾上腺素的释放、氨甲酰胆碱促进乙酰胆碱的释放而发挥作用，虽然它们同时尚有直接与受体结合的作用。
药物也可通过影响递质在神经末梢的贮存而发挥作用。例如利血平抑制神经末梢囊泡对去甲肾上腺素的摄取，使囊泡内去甲肾上腺素逐渐减少以至耗竭，从而表现为拮抗去甲肾上腺素能神经的作用。
六、传出神经系统药物的分类
传出神经系统药物可按其作用性质（激动受体或阻断受体）和对不同类型受体的选择性进行分类如表5-2。也可将影响胆碱酯酶的药单列一类。
（上海医科大学杨藻宸）
第六章 胆碱受体激动药胆碱受体激动药（cholinoceptoragonists）与胆碱受体结合，激动受体，产生与递质乙酰胆碱相似的作用。按其对不同胆碱受体亚型的选择性，可分为：①M，N胆碱受体激动药；②M胆碱受体激动药；③N胆碱受体激动药。
第一节 M，N胆碱受体激动药本类药物既用于节后胆碱能神经支配的效应器内的M胆碱受体，也作用于神经节和骨骼肌的N胆碱受体。
乙酰胆碱乙酰胆碱（acetylcholine,Ach）是胆碱能神经递质，化学性质不稳定，遇水易分解。由于作用十分广泛，且在体内为胆碱酯酶迅速破坏，故除作为药理学研究的工具药外，无临床实用价值。但如了解其生理、药理作用，将便于学习和掌握胆碱受体激动药和胆碱受体阻断药的药理。
乙酰胆碱和毛果芸香碱的化学结构
1．M样作用静脉注射小剂量Ach即能激动M胆碱受体，产生与兴奋胆碱能神经节后纤维相似的作用，引起心率减慢、血管舒张、血压下降，支气管和胃肠道平滑肌兴奋，瞳孔括约肌和睫状肌收缩以及腺体分泌增加等。舒张血管可能是激动血管内皮细胞的M受体使内皮细胞释放依赖性舒张因子（endothelium-dependentrelaxingfactor,EDRF,现多认为EDRF即是一氧化氮（NO））所致。
2．N样作用剂量稍大时，Ach也能激动N胆碱受体，产生与兴奋全部植物神经节和运动神经相似的作用。还能兴奋肾上腺髓质的嗜铬组织（此组织在胚胎发育中与交感神经节的来源相同，受交感神经节前纤维支配），使之释放肾上腺素。许多器官是由胆碱能和去甲肾上腺素能神经双重支配的，通常是其中一种占优势。例如，在胃肠道、膀胱平滑肌和腺体是以胆碱能神经占优势，而心肌收缩和小血管方面则以去甲肾上腺素能神经占优势。故在大剂量Ach作用下，全部神经节（具N1胆碱受体）兴奋的结果是胃肠道、膀胱等器官的平滑肌兴奋，腺体分泌增加，心肌收缩力加强，小血管收缩，血压升高。Ach还激动运动神经终板上的N2胆碱受体，表现为骨骼肌兴奋。过大剂量的Ach很易使神经节从兴奋转入抑制。
氨甲酰胆碱氨甲酰胆碱（carbamylcholine,carbachol）的化学结构和作用都与Ach相似，能直接激动M和N受体，也可能促进胆碱能神经末梢释放Ach而发挥间接作用。可用于手术后腹气胀和尿潴留。副作用较多，加以阿托品对它的解毒效果差，故目前主要局部滴眼用于治疗青光眼，引起缩瞳以降低眼内压。
第二节 M胆碱受体激动药毛果芸香碱又名匹鲁卡品（pilocarpine）是从毛果芸香属（pilocarpus属）植物中提出的生物碱，基水溶液稳定，也能人工合成。
能选择性地激动M胆碱受体，产生M样作用。对眼和腺体的作用最明显。
1．眼滴眼后能引起缩瞳、降低眼内压和调节痉挛等作用：
（1）缩瞳虹膜内有两种平滑肌，一种是瞳孔括约肌，受动眼神经的副交感神经纤维（胆碱能神经）支配，兴奋时瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小；另一种是瞳孔开大肌，受去甲肾上腺素能神经支配，兴奋时瞳孔开大肌向外周收缩，瞳孔扩大。用毛果芸香碱后，可激动瞳孔活约肌的M胆碱受体，表现为瞳孔缩小。
（2）降低眼内压房水是从睫状体上皮细胞分泌及血管渗出而产生，经瞳孔流入前房，到达前房角间隙，主要经小梁网（滤帘）流入巩膜静脉窦，最后进入血流（图6-1，6-2）。毛果芸香碱可通过缩瞳作用使虹膜向中心拉紧，虹膜根部变薄，从而使处在虹膜周围部分的前房角间隙扩大，房水易于通过小梁网及巩膜静脉窦而进入循环，结果使眼内压下降。
图6-1M胆碱受体激动药和阻断药对眼的作用
上：胆碱受体阻断药的作用 下：胆碱受体激动药的
作用，箭头表示房水流通及睫状肌收缩或松弛的方向
（3）调节痉挛使晶状体聚焦，适合于视近物的过程，称为调节。眼睛的调节主要取决于晶状体的曲度变化。晶状体囊富有弹性，使晶状体有略呈球形的倾向，但由于睫状小带（悬韧带）向外缘的牵拉，通常使晶状体维持于比较扁平的状态。睫状小带又受睫状肌控制，睫状肌由环状和辐射状两种平滑肌纤维组成，其中以胆碱能神经（动眼神经）支配的环状肌纤维为主。动眼神经兴奋时或用拟胆碱药如毛果芸香碱时使环状肌向瞳孔中心方向收缩，结果使睫状小带放松，晶状体变凸，屈光度增加，只适合于视近物，而看远物则难以使其清晰地成像于视网膜上；故看近物清楚，看远物模糊。拟胆碱药的这种作用称为调节痉挛。
图6-2房水出路（箭头示房水回流方向）
睫状肌的辐射状肌纤维受去甲肾上腺素能神经支配，但这在眼睛调节中不占重要地位，故拟肾上腺素药一般不影响调节。
2．腺体吸收后能激动腺体的M胆碱受体，汗腺和唾液腺分泌增加最明显。
其吸收作用除用作抗胆碱药阿托品等中毒的抢救外，其它应用价值不大。临床上主要局部用于治疗青光眼。滴眼后易透过角膜进入眼房，作用迅速，10分钟后出现作用，半小时达高峰。与毒扁豆碱比较，毛果芸香碱作用温和而短暂，故用药间隔时间宜短，水溶液比较稳定。吸收后的不良反应主要由其M胆碱作用所致，可用阿托品对抗。
1，青光眼眼内压增高是青光眼的主要特征，可引起头痛、视力减退等症状，严重时可致失明。闭角型青光眼（急性或慢性充血性青光眼）患者前房角狭窄，眼内压增高。毛果芸香碱能使眼内压迅速降低，从而缓解或消除青光眼症状。
毛果芸香碱也适用于开角青光眼（慢性单纯性青光眼）的治疗。这种青光眼无前房角狭窄和闭塞情况，而是由于小梁网本身及巩膜静脉窦发生变性或硬化，阻碍了房水循环，引起眼内压升高。毛果芸香碱可能的通过扩张巩膜静脉窦周围的小血管以及收缩睫状肌后，小梁网结构发生改变而使眼内压下降。
常用1%～2%溶液滴眼，用后30～40分钟缩瞳作用达高峰，降低眼内压作用可维持4～8小时，调节痉挛作用在2小时左右消失。滴眼时应压迫内眦，避免药液流入鼻腔，因吸收而产生副作用。
2．虹膜炎与扩瞳药交替应用，可防止虹膜与晶状体粘连。
氨甲酰甲胆碱氨甲酰胆碱（carbamylmethylcholine）又名乌拉胆碱（urecholine）为M受体激动药，对胃肠道及膀胱平滑肌作用的选择性最高。用于手术后腹气胀和尿潴留。
第三节 N胆碱受体激动药烟碱（nicotine）是N胆碱受体激动药的代表，它是烟叶（tobacco）的重要成分。作用很复杂，既作用于N1受体，也作用于N2受体，此外，尚可作用于中枢神经系统，而且具有小剂量激动，大剂量阻断N受体的双相作用。因此无临床治疗应用价值，但为烟草制品所含毒物之一，在吸烟的毒理中具有重要意义。
胆碱受体激动药 制剂及用法氯化氨甲酰胆碱（carbamylcholinechloride）皮下注射，0.25～0.5mg/次，0.5%～1.5%溶液滴眼。
硝酸毛果芸香碱（pilocarpinenitrate）滴眼液或眼膏，1%～2%，滴眼次数按需要决定，晚上或需要时涂眼膏。
第七章 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药第一节 胆碱酯酶胆碱酯酶（cholinesterase）是一类糖蛋白，以多种同功酶形式存在于体内。一般可分为真性胆碱酯酶和假性胆碱脂酶。真性胆碱酯酶也称乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase），主要存在于胆碱能神经末梢突触间隙，特别是运动神经终板突触后膜的皱折中聚集较多；也存在于胆碱能神经元内和红细胞中。此酶对于生理浓度的Ach作用最强，特异性也较高。一个酶分子可水解3×分子Ach，一般常简称为胆碱酯酶。假性胆碱酯酶广泛存在于神经胶质细胞、血浆、肝、肾、肠中。对Ach的特异性较低，假性胆碱酯酶可水解其他胆碱酯类，如琥珀胆碱。
胆碱酯酶蛋白分子表面的活性中心有两个能与乙酰胆碱结合的部位，即带负电荷的阴离子部位和酯解部位。酯解部位含有一个由丝氨酸的羟基构成的酸性作用点和一个由组氨酸咪唑环构成的碱性作用点，两者通过氢键结合，增强了丝氨酸羟基的亲核活性，使之易于与乙酰胆碱结合（图7-1）。
图7-1胆碱酯酶水解乙酰胆碱碱过程的示意图
胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程可分为三个步骤：①乙酰胆碱分子结构中带正电荷的季铵阳离子头，以静电引力与胆碱酯酶的阴离子部位相结合；同时乙酰胆碱分子中的羰基碳与胆碱酯酶酯解部位的丝氨酸的羟基以共价键形式结合，形成乙酰胆碱和胆碱酯酶的复合物。②乙酰胆碱与胆碱酯酶复合物裂解成胆碱和乙酰化胆碱酯酶。③乙酰化胆碱酯酶迅速水解，分离出乙酸，酶的活性恢复。
第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药和乙酰胆碱一样，也能与胆碱酯酶结合，但结合较牢固，水解较慢，使酶失去活性，胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱便大量堆积，表现M及N样作用。
抗胆碱酯酶药可分为两类：一类是易逆性抗胆碱酯酶药，如新斯的明等；另一类为持久性抗胆碱酯酶药，如有机磷酸酯类。
一、易逆性抗胆碱酯酶药新斯的明新斯的明（neostigmine,prostigmine）是人工合成品。
化学结构中具有季铵基因，故口服吸收少而不规则。一般口服剂量为皮下注射量的10倍以上。不易透过血脑屏障，无明显的中枢作用。溶液滴眼时，不易透过角膜进入前房，故对眼的作用也较弱。
新斯的明能可逆地抑制胆碱酯酶，表现乙酰胆碱的M和N样作用。其结构中的季铵阳离头以静电引力与胆碱酯酶的阴离子部位结合，同时其分子中的羰基碳与酶的酯解部位丝氨酸羟基形成共价键结合，生成胆碱酯酶和新斯的明复合物。由复合物进而裂解成的二甲胺基甲酰化胆碱酯酶的水解速度较乙酰化胆碱酯酶的水解速度为慢，故酶被抑制的时间较长，但较有机磷酸酯类为短，故属易逆性类。二甲胺基甲酰化胆碱酯酶水解后，形成二甲胺基甲酸和复活的胆碱酯酶，酶的活性才得以恢复（图7-2）。
图7-2新斯的明抑制胆碱酯酶过程的示意图
新斯的明对心血管、腺体、眼和支气管平滑肌作用较弱，对胃肠道和膀胱平滑肌有较强的兴奋作用；而对骨骼肌的兴奋作用最强，因为它除通过抑制胆碱酯酶而发挥作用外，还能直接激动骨骼肌运动终板上的N2胆碱受体以及促进运动神经末梢释放乙酰胆碱。
1．重症肌无力其主要特征是肌肉经过短暂重复的活动后，出现肌无力症状。这是一种自身免疫性疾病。多数患者血清中有抗胆碱受体的抗体，其终板电位的胆碱受体数量减少70%～90%。皮下或肌内注射新斯的明后，约经15分钟左右即可使症状减轻，约维持2～4小时左右。除严重和紧急情况外，一般采用口服给药，因需经常给药，故要掌握好剂量，以免因过量转入抑制，引起“胆碱能危象”使肌无力症状加重。如疗效不够满意时，可并用糖皮质激素制剂或硫唑嘌呤等免疫抑制药。
2．腹气胀和尿潴留新斯的明能兴奋胃肠道平滑肌及膀胱逼尿肌，促进排气和排尿，适用于手术后腹气胀和尿潴留。
3．阵发性室上性心动过速在压迫眼球或颈动脉窦等兴奋迷走神经措施无效时，可用新斯的明，通过拟胆碱作用使心室频率减慢。
4．可用于非去极化型骨骼肌松弛药如筒箭毒碱过量时的解毒（见第九章）。
副作用较小，过量可产生恶心、呕吐、腹痛、肌肉颤动等，其M样作可用阿托品对抗。禁用于机械性肠梗阻、尿路梗塞和支气管哮喘患者。
其他易逆性抗胆碱酯酶药吡啶斯的明（pyridostigmine）作用较新斯的明稍弱。主要用于治疗重症肌无力，因肌力改善作用维持较久，故适于晚上用药。也可用于手术后腹气胀和尿潴留。过量中毒的危险较少。禁忌证同新斯的明。
安贝氯铵（ambenonium,酶抑宁mytelase）的抗胆碱酯酶作用和兴奋骨骼肌作用都较新斯的明强，作用持续时间也较长，可口服给药。主要用于重症肌无力，不良反应和应用时注意事项与新斯的明相似。
毒扁豆碱（physostigmine）又名依色林（eserine），是从非洲出产的毒扁豆（Phsostigmavenenosum）种子中提出的生物碱，现已能人工合成。水溶液不稳定，滴眼剂应以pH4～5的缓冲液配制，否则易氧化成红色，疗效减弱，刺激性增大，应保存在棕色瓶内。为叔胺类化合物。易通过粘膜吸收。口服及注射都易吸收，也易于透过血脑屏障。具有与新斯的明相似的可逆性抑制胆碱酯酶的作用，吸收后在外周可出现拟胆碱作用。对中枢神经系统，小剂量兴奋，大剂量抑制，中毒时可引起呼吸麻痹。现主要局部用于治疗青光眼，能缩小瞳孔，降低眼内压，收缩睫状肌而引起调节痉挛等。常用0.%溶液滴眼，作用较毛果芸香碱强而持久，但刺激性较大。又由于收缩睫状肌的作用较强，可引起头痛。滴眼后5分钟即出现缩瞳，眼内压下降作用可维持1～2天，调节痉挛现象消失较快。滴眼时应压迫内眦，避免药液流入鼻腔后吸收，引起中毒。
加兰他敏（galanthamine）也是可逆性抗胆碱酯酶药，体外抗胆碱酯酶效价约为毒扁豆碱的1/10。可用于重症肌无力，但疗效较差，也用于脊髓前角灰白质炎（小儿麻痹症）后遗症的治疗。
二、难逆性抗胆碱酯酶药一有机磷酸酯类有机磷酸脂类（organophosphate）与胆碱酯酶结合后，时间稍久，胆碱酯酶即难以恢复，故称难逆性抗胆碱酯酶药，毒性很强。主要用作农业杀虫剂，有的可用作环境卫生杀虫剂，如敌百虫（dipterex）、乐果（rogor）、马拉硫磷（malathion）、敌敌畏（DDVP）和内吸磷（E9）等。只有少数可医用作为滴眼剂如异氟磷（isoflurophate）等发挥缩瞳作用。
有机磷酸酯类的基本化学结构见图7-3，R和R′多是烷基，如CH3、C2H5、C3H7等；O一般是氧或硫；X是烷氧基、烷硫基或卤素等。
有机磷酸酯类的作用机制与可逆性抗胆碱酯酶相似，只是与胆碱酯酶的结合更为牢固。结合点也在胆碱酯酶的酯解部位丝氨酸的羟基。此羟基的氧原子具有亲核性，而有机磷酸酯类分子中的磷原子是亲电子性的，因此磷、氧二原子间易于形成共价键结合，生成难以水解的磷酰化胆碱酯酶（见图7-3）。结果使胆碱酯酶失去水解乙酰胆碱的能力，造成乙酰胆碱在体内大量积聚，引起一系列中毒症状。若不及时抢救，酶在几分钟或几小时内就“老化”。“老化”过程可能是磷酰化胆碱酯酶的磷酰化基团上的一个烷氧基断裂，生成更稳定的单烷氧基磷酰化胆碱酯酶。此时即使用胆碱酯酶复活药，也不能恢复酶的活性，必须等特新生的胆碱酯酶出现，才有水解乙酰胆碱的能力，此一恢复过程需15～30天。因此一旦中毒，必须迅速抢救，而且要持续进行。
图7-3有机磷酸酯类抗胆碱酯酶作用示意图
有机磷酸酯类在胃肠道、呼吸道、皮肤和粘膜都可吸收。经胃肠道吸收中毒的多由误食农药而引起。许多有机磷酸酯类容易挥发，因此也易吸入中毒。皮肤沾染了一定量的有机磷酸酯类时，也可引起全身性中毒。吸收后可分布全身，以肝浓度最高，大部分经肾排泄，一般不易蓄积。
本类药物阻扰乙酰胆碱的消除，而乙酰胆碱的作用又极其广泛，故有机磷酸酯类的中毒症状表现多样化。轻者以M样症状为主，中度者可同时有M样症状和N样症状，严重中毒者除外周M样和N样症状外，还出现中枢神经系统症状。
1．M样症状
（1）眼瞳孔缩小，严重中毒者几乎全部出现，但中毒早期可能并不出现。因此，缩瞳不宜作为早期诊断的依据。此外，可出现视力模糊或因睫状肌痉挛而感觉眼痛者。
（2）腺体分泌增多，引起流涎和出汗。重者可口吐白沫，大汗淋漓。
（3）呼吸系统支气管平滑肌收缩和腺体分泌增加，引起呼吸困难甚至肺水肿。
（4）胃肠道由于胃肠道平滑肌的兴奋和有机磷酸酯类对胃肠道粘膜的刺激作用，可引起恶心、呕吐、腹痛和腹泻等。
（5）泌尿系统严重病倒可由于膀胱逼尿肌收缩而引起小便失禁。
（6）心血管系统M样作用可引起心率减慢和血压下降，但由于同时有N样作用，故有时也可引起血压升高。
2．N样症状交感和副交感神经节的N1受体和骨骼肌运动终板的N2受体都被激动。其神经节兴奋症状在胃肠道、腺体、眼等方面，是胆碱能神经占优势；因此结果和M样作用一致。在心血管，则去甲肾上腺素能神经占优势，故常表现为心收缩力加强、血压上升。N2受体激动则表现为肌束颤动，常先自小肌肉如眼睑、颜面和舌肌开始，逐渐发展至全身；严重者可因呼吸肌麻痹而死亡。
3．中枢症状有机磷酸类可使脑内乙酰胆碱含量升高，从而影响神经冲动在中枢突触的传递。表现为先兴奋、不安、谵语以及全身肌肉抽搐；进而由过度兴奋转入抑制，出现昏迷，并因血管运动中枢抑制而血压下降及呼吸中枢麻痹而呼吸停止。
多发生在生产农药的工人或长期接触农药的人员中。突出表现为血中胆碱酯酶活性显著而持久地下降，但与临床症状并不平行。主要症状有神经衰弱征候群和腹胀、多汗、偶有肌束颤动及瞳孔缩小。在慢性中毒的基础上，一次稍大剂量的吸收，也可能引起急性毒性发作。
第三节 胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药（cholinedterasereactivators）是一类能使已被有机磷酸酯类抑制的胆碱酯酶恢复活性的药物，其出现使有机磷酸酯类中毒的治疗获得了新的发展，它不但使单用阿托品所不能控制的严重中毒病倒得到解救，而且显着地缩短了一般中毒的病程。常用的有碘解磷定和氯磷定，二者均为肟类（oxime）化合物。
碘解磷定碘解磷定（pyraloximemethoiodide）简称派姆（PAM），为最早应用的胆碱酯酶复活药。水溶性较低，水溶液不稳定，久置可释放出碘。
碘解磷定进入有机磷酸酯类中毒者体内，其带正电荷的季铵氮即与被磷酰化的胆碱酯酶的阴离子部位以静电引力相结合，结合后使其肟基趋向磷酰化胆碱酯酶的磷原子，进而与磷酰基形成共价键结合，生成磷酰化胆碱酯酶和碘解磷定复合物，后者进一步裂解成为磷酰化碘解磷定。同时使胆碱酯酶游离出来，恢复其水解乙酰胆碱的活性（见图7-4）。
图7-4碘解磷定复活胆碱酯酶过程示意图
磷酰化胆碱酯酶水解率很低（用┄→表示），与PAM作用后产生复合物，
后者进一步裂解成胆碱酯酶和磷酰化解磷定，胆碱酯酶因而复活
此外，碘解磷定也能与体内游离的有机磷酸酯类直接接合，成为无毒的磷酰化碘解磷定，由尿排出，从而阻止游离的有机磷酸脂类继续抑制胆碱酯酶。
碘解磷定使酶复活的效果因不同有机磷酸酯类而异，例如对内吸磷、马拉硫磷和对硫磷中毒的疗效较好，对敌百虫、敌敌畏中毒的疗效稍差，而对乐果中毒则无效。因乐果中毒时所形成的磷酰化胆碱酯酶比较稳定，几乎是不可逆的，加以乐果乳剂含有苯，可能同时有苯中毒。
碘解磷定类恢复酶活性作用对骨骼肌最为明显，能迅速制止肌束颤动；对植物神经系统功能的恢复较差。对中枢神经系统的中毒症状（如昏迷）似也有疗效。
由于碘解磷定不能直接对抗体内积聚的乙酰胆碱的作用，故应与阿托品合用，以便及时控制症状。动物实验证明；单用碘解磷定仅能提高对氧磷（为内吸磷在体内的活性体）对小鼠致死量至2～4倍；单用阿托品时，也只提高2倍；两者合用时可提高倍。
静脉注射后在肝、肾、脾、心等器官的念量较多，肺、骨骼肌和血中次之。从临床对中枢症状有效来看，似有少量进入脑内的可能。本药由肾脏排泄，部分在肝代谢。静脉注射碘解磷定后，30分钟内即有原形药物由尿中排出，6小时内约排出80%，故治疗中毒时需足量和反复给药。
一般治疗量时，毒性不大，但如静脉注射过快和剂量超过2g时，可产生轻度乏力、视力模糊、眩晕，有时出现恶心、呕吐和心动过速等。偶有咽痛和其它碘反应。剂量过大，碘解磷定本身也可抑制胆碱酯酶，加重有机磷酸酯类的中毒程度。
氯磷定氯磷定（pyraloximemethylchloride,PAM-CI）的药理作用和用途与碘解磷定相似，但水溶性高，溶液较稳定，可肌内注射或静脉给药。特别适用于农村基层使用和初步急救。氯磷定经肾排泄也较快，生物t1/2约1.5小时。副作用较碘解磷定小，偶见轻度头痛、头晕、恶心、呕吐等。
由于氯磷定给药方便，不良反应较小，现已逐渐取代了碘解磷定。
第四节 有机磷酸酯类中毒的防治1．预防按照预防为主的方针，如能严格执行农药的管理制度，加强生产及使用农药的劳动保护措施，有机磷酸酯类农药中毒是可以预防的。
2．急性中毒的治疗
（1）迅速消除毒物以免继续吸收发现中毒时，应立即将患者移出有毒场所。对经皮肤侵入的中毒者，应清洗皮肤，最好用温水和肥皂彻底清洗。经口中毒时，应首先抽出胃液和毒物，并立即以微温的2%碳酸氢钠溶液或1%食盐水反复洗胃，直至洗出液不再有有机磷农药的特殊气味为止。然后再给硫酸镁导泻。敌百虫口服中毒时不能用碱性溶液洗胃，因它在碱性溶液中可转化成敌敌畏而增加毒性。眼部染毒，可用2%碳酸氢钠溶液或0.9%盐水冲洗数分钟。
（2）积极使用解毒药须及早、足量、反复地注射阿托品，能迅速解除有机磷酸酯类中毒时的M样症状，缓解呼吸道和胃肠道平滑肌的兴奋性；也能解除一部分中枢神经系统中毒症状，使昏迷病人苏醒。此外，大剂量阿托品还具阻断神经节作用，从而对抗有机磷酸酯类的兴奋神经节的作用。但阿托品对N2受体无效，因此不能制止骨骼肌震颤，对中毒晚期的呼吸肌麻痹也无效，也无复活胆碱酯酶作用，疗效不易巩固。因此须与胆碱酯酶复活药合用，对中度和重度中毒病例，更须如此。但在两药合用的患者，当胆碱酯酶复活后，机体可恢复对阿托品的敏感性，易发生阿托品中毒。因此，两药合用时，应适当减少阿托品的剂量。
3，慢性中毒的治疗对慢性中毒，目前尚无特殊治疗方法，使用阿托品和解磷定类药物，疗效并不理想。对生产工人，或经常接触者，当血中胆碱酯酶活性下降至50%以下时，应暂时脱离与有机磷酸酯类的接触，以免中毒。
胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药 制剂及用法水杨酸毒扁豆碱（physostigminesalicylate）滴眼液或眼膏，0.25%，每4小时一次，或按需要决定滴眼次数，溶液变红色后不可用。
溴化新斯的明（neostigminebromide）口服，15mg/次，3次/日或按需要而定。极量：30mg/次，mg/日。
甲基硫酸新斯的明（neostigminemethylsulfate）皮下或肌内注射，0.25～0.5mg/次，极量，1mg/次。
溴吡斯的明（phyridostigminebromide）口服，60mg/次，3次/日，极量，mg/次,mg/日。
氢溴酸加兰他敏（galanthaminehydrobromide）肌内注射，2.5～10mg/次，1次/日。
碘解磷定（pyraloximemethoiodide）0.5～1g/次，缓慢静脉注射。
氯磷定（pyraloximemethylchloride）0.25～0.75g/次，肌内注射。0.5～0.75g/次，加于等渗盐水ml中，静脉滴注。
第八章 胆碱受体阻断药（Ⅰ）M胆碱受体阻断药第一节 阿托品和阿托品类生物碱胆碱受体阻断药（cholinoceptorblockingdrugs）能与胆碱受体结合而不产生或极少产生拟胆碱作用，却能妨碍乙酰胆碱或胆碱受体激动药与胆碱受体的结合，从而拮抗拟胆碱作用。按其对M和N受体选择性的不同，可分为M1，M2，M3胆碱受体阻断药和N1，N2胆碱受体阻断药。按用途的不同，可分为平滑肌解痉药，神经节阻断药，骨骼肌松弛药和中枢性抗胆碱药。本章先讨论以阿托品为代表的M胆碱受体阻断药。
从植物中提取的M胆碱受体阻断药有阿托品、东莨菪碱和山莨菪碱等，其植物来源如表8-1。天然存在于植物的是左旋莨菪碱，在提取过程中，得到比较稳定的消旋莨菪碱，即阿托品。东莨菪碱是左旋品。左旋体较其右旋体作用强许多倍。
表8-1阿托品类生物碱及其来源
植物名称主要生物碱颠茄（Atropabelladonna）莨菪碱曼陀罗(Daturastramonium)莨菪碱洋金花(Daturasp)东莨菪碱莨菪(Hyoscyamusniger)莨菪碱唐古特莨菪(Scopoliatangutica)山莨菪碱阿托品及东莨菪碱的化学结构
阿托品阿托品（atropine）的作用机制为竞争性拮抗乙酰胆碱或胆碱受体激动药对M胆碱受体的激动作用。阿托品与M胆碱受体结合，因内在活性很小，一般不产生激动作用，却能阻断乙酰胆碱或胆碱受体激动药与受体结合，结果拮抗了它们的作用。阿托品对M受体有相当高的选择性，但很大剂量或中毒剂量也有阻断神经节N1受体的作用。阿托品对各种M受体亚型的选择性较低，对M1，M2，M3受体都有阻断作用。
阿托品的作用非常广泛，各器官对阿托品敏感性不同。随剂量的增加可依次出现下列现象：腺体分泌减少，瞳孔扩大和调节麻痹，膀胱和胃肠道平滑肌的兴奋性下降，心率加快，中毒剂量则出现中枢作用。现依次叙述如下：
1．腺体阿托品因阻断M胆碱受体而抑制腺体分泌；唾液腺和汗腺最敏感，在用0.5mg阿托品时，就显著受抑制，引起口干和皮肤干燥，同时泪腺和呼吸道分泌也大为减少。较大剂量可减少胃液分泌，但对胃酸浓度影响较小，因胃酸分泌还受体液因素如胃泌素的调节，同时又因胃中HCO3-的分泌也受到抑制。
2．眼阿托品阻断M胆碱受体，因而使瞳孔括约肌和睫状肌松弛，出现扩瞳、眼内压升高和调节麻痹（图6-1），导致畏光。这些作用在局部滴眼和全身给药时，都可出现，需要注意。
（1）扩瞳阿托品松弛瞳孔括约肌，故使去甲肾上腺素能神经支配的瞳孔扩大肌的功能占优势，从而扩瞳。
（2）眼内压升高由于瞳孔扩大，使虹膜退向四周边缘，因而前房角间隙变窄，阻碍房水回流入巩膜静脉窦，造成眼内压升高。因此阿托品禁用于青光眼或有眼内压升高倾向者。
（3）调节麻痹阿托品能使睫状肌松弛而退向外缘，从而使悬韧带拉紧，使晶状体变为扁平，其折光度减低，只适于看远物，而不能将近物清晰地成像于视网膜上，故看近物模糊不清，这一作用称为调节麻痹。
3．平滑肌阿托品能松弛许多内脏平滑肌，对过度活动或痉挛的内脏平滑肌，松弛作用较显著。它可抑制胃肠道平滑肌的强烈痉挛，降低蠕动的幅度和频率，缓解胃肠绞痛；对膀胱逼尿肌也有解痉作用；但对胆管、输尿管和支气管的解痉作用较弱。胃肠道括约肌的反应主要取决于括约肌的机能状态。例如胃幽门括约肌痉挛时，阿托品具有松弛作用，但作用不显著和不恒定。阿托品对子宫平滑肌影响较小。
4．心脏
（1）心率治疗剂量阿托品（0.5mg）在一部分病人可使心率轻度短暂地减慢，一般每分钟减少4～8次，这可能是阿托品阻断突触前膜M1受体，从而减少突触中Ach对递质释放的抑制作用所致。较大剂量（1～2mg）则阻断窦房结起搏点的M2受体，解除迷走神经对心脏的抑制作用，使心率加速，加速程度取决于迷走神经张力；在迷走神经张力高的青壮年，心率加速作用显著，如肌内注射2mg阿托品，心率可增加35～40次/分。
（2）房室传导阿托品能拮抗迷走神经过度兴奋所致的传导阻滞和心律失常。但在心肌梗塞时，要慎用阿托品，由于其加速心率，加重心肌缺血缺氧，可能会激发室颤。
5．血管与血压治疗量阿托品对血管与血压无显著影响，这可能因许多血管缺少胆碱能神经支配。大量阿托品有解除小血管痉挛的作用，尤其以皮肤血管扩张为显著，可产生潮红温热。扩血管作用的机制未明，但与抗M胆碱作用无关，可能机体对阿托品所引起的体温升高的代偿性散热反应，也可能是阿托品的直接扩张血管的作用。
6．中枢神经系统较大剂量1～2mg可较度兴奋延髓和大脑，2～5mg时兴奋加强，出现焦虑不安、多言、谵安；中毒剂量（如10mg以上）常致幻觉、定向障碍、运动失调和惊厥等，也可由兴奋转入抑制，出现昏迷及呼吸麻痹。
口服吸收迅速，1小时后血药浓度即达峰值，生物处用度为50%，t1/2为4小时，作用可维持约3～4小时。吸收后很快离开血液而分布于全身组织，可透过血脑屏障，也能通过胎盘进入胎儿循环。阿托品从其它粘膜也可吸收。肌内注射后12小时内有85%～88%经尿排出，其中原形阿托品约占1/3，其余为水解和与葡萄糖醛酸结合的代谢物，在粪及其它分泌物包括乳汁中仅发现少量阿托品。
阿托品在临床上有广泛的用途。
1.解除平滑肌痉挛适用于各种内脏胶痛，如胃肠绞痛及膀胱刺激症状如尿频、尿急等，疗效较好。对胆绞痛及肾绞痛的疗效较差。在治疗这两种绞痛时，常和吗啡类镇痛药合用。用阿托品治疗遗尿症，是利用其松弛膀胱逼尿肌的作用。一般用硫酸阿托品0.5～1mg皮下注射，对于轻症可口服其0.3mg的片剂，也可口服更温和的含莨菪碱颠茄酊或复方颠茄片（见制剂及用法项）。
2．制止腺体分泌用于全身麻醉前给药，以减少呼吸道分泌，防止分泌物阻塞呼吸道及吸入性肺炎的发生，也可用于严重的盗汗和流涎症。
3.眼科
（1）虹膜睫状体炎0.5%～1%阿托品溶液滴眼，松弛虹膜括约肌和睫状肌，使之充分休息，有利于炎症的消退；同时还可预防虹膜与晶体的粘连。
（2）检查眼底如需扩瞳，可用阿托品溶液滴眼，但因其扩瞳作用可维持1～2周，调节麻痹也可维持2～3天，视力恢复较慢，目前常以作用较短的后马托品溶液取代之。
（3）验光配眼镜滴用阿托品类可使睫状肌的调节功能充分麻痹，晶状体固定，以便正确地检验出晶状体的屈光度，但阿托品作用持续时间过长，现已少用。只有儿童验光时，仍用之。因儿童的睫状肌调节机能较强，须阿托品发挥充分的调节麻痹作用。
4.缓慢型心律失常临床上常用阿托品治疗迷走神经过度兴奋所致窦房阻滞、房室阻滞等缓慢型心律失常，还可用于治疗继发于窦房结功能低下而出现的室性异位节律。
5．抗休克对暴发型流行性脑脊髓膜炎、中毒性菌痢、中毒性肺炎等所致的感染性休克，可用大剂量阿托品治疗，可能解除血管痉挛，舒张外周血管，改善微循环。对于休克伴有心率过速或高烧者，不用阿托品。
6．解救有机磷酸酯类中毒（见第七章）和有些毒蕈类的中毒。
阿托品的作用广泛，当利用某一作用时，其它作用便成为副作用，这应预先告诉病人，以免惊慌。不同剂量的阿托品的不良反应表现大致如下：
0.5mg：轻微心率减慢，略有口干及乏汗；1mg：口干，心率加速，瞳孔轻度扩大；2mg：心悸，显著口干，瞳孔扩大，有时出现视近物模糊；5mg：上述症状加重，语言不清,烦躁不安,皮肤干燥发热,小便困难,肠蠕动减少；10mg以上：上述症状更重，脉速而弱，中枢兴奋现象严重，呼吸加快加深，出现谵安、幻觉、惊厥等。严重中毒时，可由中枢兴奋转入抑制，产生昏迷和呼吸麻痹等。
阿托品的最低致死量在成人约为80～mg,儿童约为10mg。
误服中毒量的颠茄果、曼陀罗果、洋金花或莨菪根茎等，也可逐次出现上述症状。中毒的解救除洗胃排出胃内药物等措施外，可注射新斯的明、毒扁豆碱或毛果芸香碱等。当解救有机磷酸酯类的中毒而用阿托品过量时，当然不能用新斯的明、毒扁豆碱等抗胆碱酯酶药。中枢症状明显时，可用安定或短效巴比妥类，但不可过量，以避免与阿托品类药的中枢抑制作用产生协同作用。
青光眼及前列腺肥大者禁用，后者因其可能加重排尿困难。老年人慎用。
山莨菪碱山莨菪碱（anisodamine）是我国从茄科植物唐古特莨菪中提出的生物碱。
山莨菪碱对抗乙酰胆碱所致的平滑肌痉挛和抑制心血管的作用，与阿托品相似而稍弱，同时也能解除血管痉挛，改善微循环。但它的抑制唾液分泌和扩瞳作用则仅为阿托品的1/20～1/10。还因不易穿透血脑屏障，中枢兴奋作用很少。和阿托品相比，其毒性较低，解痉作用的选择性相对较高，副作用与阿托品相似。适用于感染性休克、内脏平滑肌绞痛。青光眼禁用。
东莨菪碱东莨菪碱（scopolamine）对中枢神经的抑制作用较强，小剂量主要表现为镇静，较大剂量时，则致催眠作用。个别人可能出现不安、激动等类似阿托品的兴奋症状。主要用于麻醉前给药。此外还有抗晕动病和抗震颤麻痹的作用和用途。防晕作用可能和抑制前庭神经内耳功能或大脑皮层及抑制胃肠道蠕动有关，可与苯海拉明合用以增加效果。预防性给药效果好，如已发生呕吐再用药则疗效差。也用于妊娠呕吐及放射病呕吐。对震颤麻痹症有缓解流涎、震颤和肌肉强直的效果，可能与其拮抗中枢神经的乙酰胆碱作用有关。
我国医药工作者阐明了中药麻醉处方的主要药物洋金花，而洋金花的主要成分就是东莨菪碱。故也用东莨菪碱来代替洋金花作为中药麻醉剂。
本品的外周作用和阿托品相似，仅在作用强度上略有不同。扩瞳、调节麻痹和抑制腺体分泌较阿托品强，而对心血管作用较弱。由于能升高眼内压，故青光眼患者忌用。
第二节 阿托品的合成代用品由于阿托品用于眼科作用太持久，用于内科，副作用又较多，针对这些缺点，通过改变其化学结构，合成了不少代用品，主要有两类，即扩瞳药和解痉药。
近年尚出现一类以哌仑西平（pirenzepine）为代表的M1受体阻断药，选择性地抑制胃酸分泌，用于消化性溃疡病，成为一种新类型。
一、合成扩瞳药后马托品和托吡卡胺后马托品（homatropine）的扩瞳作用与调节麻痹作用都比阿托品明显短暂，调节麻痹作用约在用药后24～36小时消退，适用于一般眼科检查。其调节麻痹作用高峰出现较快，但不如阿托品完全，特别是对于儿童。托吡卡胺（tropicamide）的特点是起效快而持续时间最短。
表8-2几种扩瞳药滴眼作用的比较
药 物浓度（%）扩瞳作用麻痹调节作用高峰（分）消退（日）高峰（小时）消退（日）硫酸阿托品1.～～～37～12氢溴酸后马托品1.～～20.5～11～2托吡卡胺0.5～1.～/41/21/4二、合成解痉药研究其合成代用品的目的在于寻找选择性较高的药物，但迄今尚未找到显着优于阿托品者。现有代用品的作用性质、副作用、禁忌证与阿托品相似，仅有量的差别。
（一）季铵类解痉药常用的为丙胺太林（普鲁本辛，propanthelinebromide）。它有不列特点：如口服给药吸收较差，不易透过血脑屏障，很少发生中枢作用；注射给药时对胃肠道平滑肌的解痉作用较强，并有不同程度的神经节阻断作用。中毒量可致神经肌肉传递阻断，引起呼吸麻痹。
除上述特点外，它对胃肠道M胆碱受体的选择性较高，治疗剂量时抑制胃肠道平滑肌的作用较强和持久，并能不同程度地减少胃液分泌。一次用量（15mg）维持作用6小时。可用于胃十二指肠溃疡、胃肠痉挛和妊娠呕吐等。
（二）叔胺类解痉药胃复康（benactyzinehydrochloride）含叔胺基因，口服较易吸收，解痉作用较明显，也有抑制胃液分泌作用。此外尚有安定作用。适用于兼有焦虑症的溃疡病、胃酸过多、肠蠕动亢进或膀胱刺激症状的患者。
胆碱受体阻断药（Ⅰ）M胆碱受体阻断药 制剂及用法硫酸阿托品（atropinesulfate）口服：0.3～0.6mg/次，3次/日。皮下、肌内或静脉注射0.5mg/次。滴眼液：0.5%,1%。眼膏：1%。极量：口服，1mg/次，3mg/日。
颠茄酊（tincturebelladonna）由颠茄叶制成的酊剂，主要成分是莨菪碱，所含生物碱作为莨菪碱计算应为0.33%。口服，0.3～1.0ml/次，极量：口服：1.5ml/次,4.5ml/日。一般用前加水配成含6%酊剂的药水，10ml/次，3次/日。
颠茄片（tab.belladonna）每片含颠茄浸膏10mg(颠茄浸膏的主要成分是莨菪碱，所含生物碱按莨菪碱计算应为1%）。口服1～2片/次，3次/日。
氢溴酸山莨菪碱（anisodaminehydrobromide）口服，5～10mg/次，3次/日。静脉注射或肌内注射，5～10mg/次，1～2次/日。
氢溴酸东莨菪碱（scopolaminehydrobromide）口服，0.2～0.3mg/次，3次/日。皮下或肌内注射，0.2～0.5mg/次。极量：口服，0.6mg/次，2mg/日；注射0.5mg/次，1.5mg/日
氢溴酸后马托品（homatropinehydrobromide）滴眼液：1%～2%，滴眼，按需要而定滴数。
溴化丙胺太林（propanthelinebromide）口服，15mg/次，3次/日。
胃复康（benactyzinehydrochloride）口服，1mg/次，3次/日。
第九章 胆碱受体阻断药（Ⅱ）－N胆碱受体阻断药第一节 N1胆碱受体阻断药－神经节阻断药N1胆碱受体阻断药（N1-cholinoceptorblockingdrugs）能选择性地与神经节细胞的N1胆碱受体结合，竞争性地阻ACh与受体结合，使ACh不能引起节细胞的除极化，从而阻断了神经冲动在神经节中的传递，故也称神经节阻断药（ganglionblockingdrugs）。
神经节阻断药对交感神经节和副交感神经节都有阻断作用，它对效应器的具体效应则视两类神经对该器官的支配以何者占优势而定。例如交感神经对血管的支配占优势，用神经节阻断药后，则使血管，特别是小动脉扩张，总外周阻力下降，加上静脉扩张，回心血量和心输出量减少，结果常使血压显著下降。又如在胃肠道、眼、膀胱等平滑肌和腺体则以副交感神经占优势，因此，用药后常出现便秘、扩瞳、口干和尿潴留等。
神经节阻断药在过去曾用于治疗高血压，但由于其作用过于广泛，副作用多，且其降压作用过强过快，故现已少用于治疗高血压，主要用于麻醉辅助药以发挥控制性降压作用。曾经应用的神经节阻断药有季铵类的六甲又铵（hexamethonium,C6）以及非季铵类的美加明（mecamylamine）和咪噻吩（trimethaphan）等。
第二节 N2胆碱受体阻断药—骨骼肌松弛药N2胆碱受体阻断药（N2-cholinoceptorblockingdrugs）也称骨骼肌松弛药（skeletalmuscularrelaxants），简称肌松药，阻断神经肌肉接头的N2胆碱受体妨碍神经冲动的传递，使骨骼肌松弛，便于在较浅的麻醉下进行外科手术。根据其作用方式的特点，可分为除极化型和非除极化型两类。
一、除极化型肌松药这类药物与运动终板膜上的N2胆碱受体相结合，产生与乙酰胆碱相似但较持久的除极化作用，使终板不能对乙酰胆碱起反应（处于不应状态），骨骼肌因而松弛。除极化型肌松药（depolarizingmuscularrelaxants）的特点是：①常先出现短时的肌束颤动。这是由于不同部位的骨骼肌在药物作用下除极化出现的时间先后不同所致。②连续用药可产生快速耐受性。③抗胆碱酯酶药不仅不能拮抗这类药的肌松作用，却反能加强之。④在临床用量时，并无神经节阻断作用。⑤肌松作用可有2个时相。第1相是持久除极阻断，此时终板四周钠道关闭而不可激活，故致肌松，大量或反复给药后进入第2相，是N2受体脱敏所致，周围钠通道关闭而激活，呈可兴奋状。
琥珀胆碱琥珀胆碱（succinylcholine）又称司可林（scoline），由琥珀酸和两分子胆碱组成。
静脉注射10～30mg琥珀胆碱后，患者先出现短时间肌束颤动。一分钟内即转为松弛，通常从颈部肌肉开始，逐渐波及肩胛、腹部和四肢。约在2分钟时肌松作用最明显，在5分钟内作用消失。为了达到较长时间的肌松作用，可采用持续静脉滴注法。肌松作用出现时，四肢和颈部肌肉所受影响最大，而、舌、咽、喉部肌肉次之，呼吸肌无力现象不明显，肺通气量仅降低25%。
琥珀胆碱在血液中被血浆假性胆碱酯酶迅速水解，1分钟内血浆中总量的90%已被水解，其余部分在肝中被水解。首先水解成琥珀单胆碱，肌松作用大为减弱；然后又缓慢水解成为琥珀酸和胆碱，肌松作用消失。仅有不到2%琥珀胆碱以原形从肾排泄。新斯的明抑制血浆假性胆碱酯酶而加强和延长琥珀胆碱的作用。
静脉注射作用快而短暂，对喉肌的麻痹力强，故适用于气管内插管、气管镜、食道镜等短时的操作。静脉滴注适用于较长时手术。
因可引起强烈的窒息感，故对清醒的患者禁用。一般继硫喷妥钠静脉注射后给药，成人短时外科手术，通常用1%～5%氯化琥珀胆碱溶液静脉注射，剂量为0.5～1.0mg/kg，为了达到长时间肌松作用，可用5%葡萄糖液配制后静脉滴注，对此药反应的个体差异较大，须按反应情况控制滴速，以达到满意的肌松程度。
过量致呼吸肌麻痹，用时必须备有人工呼吸机。肌束颤动的危害是损伤肌梭，引起肌肉酸痛甚至有形态的改变。一般3～5天自愈。
使眼外骨骼肌短暂地收缩，能升高眼内压，青光眼和白内障晶体摘除术患者禁用。
遗传性血浆胆碱酯酶活性降低的特异质病人和有机磷酸酯类中毒者对琥珀胆碱高度敏感，易中毒，应提高警惕。国外报道0人中有一人具有上述遗传性缺陷，我国人可能少些，但仍应注意。特异质反应尚可表现为恶性高热。
此外，琥珀胆碱能使肌肉持久性除极化而释出钾离子，使血钾升高，故在烧伤，广泛性软组织损伤、偏瘫和脑血管意外的患者（一般血钾已较高），禁用琥珀胆碱，以免产生高血钾症性心跳骤停。
有些氨基甙类抗生素和多肽类抗生素在大剂量时，也有肌肉松弛作用，与琥珀胆碱合用时，易致呼吸麻痹，应注意。
严重肝功能不全、营养不良和电解质紊乱者慎用。
二、非除极化型肌松药又称竞争型肌松药（
