NatureReview各个击破IgG
TINMGNRPF
IgG4-RD在肾脏有两种病理表现，即TIN和MGN。虽然肾脏中的闭塞性静脉炎比其他器官少，IgG4相关性TIN却表现为IgG4-RD的典型病理特征。然而，IgG4-RD继发的MGN却展现了IgG4-RD的一种新特点，诊断其不需要有淋巴浆细胞浸润和席纹状纤维化的表现。
IgG4相关性TIN（1）临床表现
大多数关于这个疾病的数据来自两个研究的活检病例：23例日本患者和35例美国患者。诊断IgG4相关TIN的平均年龄接近65岁，男性占多数。
在绝大多数病例中IgG4相关TIN的诊断晚于肾外IgG4-RD的诊断。例如，日本研究中的23例有22例表现出肾外疾病的表现，其中最常见的是唾液腺炎（83％）、淋巴结肿大（44％）、1型自身免疫性胰腺炎（39％）和泪腺炎（30％）。
肾脏受累往往发现于明显的进行性肾功能减退时或进行IgG4-RD肾外评估中检测到的特异性的影像学表现时。
（2）实验室表现
在IgG4-RD相关性肾衰中，血清肌酐的升高通常是隐伏而急进性的。IgG4相关性TIN的蛋白尿的严重程度不一，但肾综水平的蛋白尿是罕见的。肾综水平的蛋白尿的患者强烈提示伴随MGN。
IgG4相关性TIN通常表现为轻度至中度的蛋白尿和偶尔存在的白细胞尿。轻度血尿可在极少数情况下可以观察到，但红细胞管型未曾见过。
大约60％IgG4相关TIN患者有低补体血症，总溶血补体测试提示CH50值低，补体C3和C4的水平也低。但低补体血症不是大多数IgG4-RD患者的特性。
有一种可能未曾认知的IgG4相关性TIN被称之为低补体血症免疫复合性TIN，其特征是低C3和C4补体血症、浆细胞间质浸润、IgG沿肾小管基底膜分布染色。
TIN中常可发现嗜酸性粒细胞增多，约40％的IgG4-RD也有类似情况。IgG4相关性TIN患者的血清中常有弱阳性的抗核抗体，但特异性抗体却为阴性，例如那些与系统性红斑狼疮和干燥综合征相关的抗双链DNA抗体、抗Sm抗体、抗Ro或La抗体。
（3）影像学表现
约80％的IgG4相关性TIN患者可用增强CT识别到特征性的影像学异常（见图2），但有肾功能不全的患者在行CT检查时应注意造影剂肾病的风险。
最常见的影像学表现是多发的双侧低密度病变，约40％的患者可观察到。
IgG4相关TIN影像学特点病变主要累及肾皮质并表现为四个形态模式：外围皮质结节直径小于1厘米边界清晰或不清的圆形病灶楔形病灶弥漫性斑片状病变IgG4相关性TIN可出现肾盂增厚，这种影像学表现需要鉴别诊断的疾病包括肾盂肾炎、栓塞性疾病、淋巴瘤和转移性实体肿瘤。
弥漫性双侧肾肿大可见于20％的IgG4相关性TIN患者。可常常发现其类似肿瘤的占位性病变，有时初诊为肾细胞癌后行肾切除术却发现其实为IgG4相关性TIN。
图2.IgG4相关性TIN患者腹部CT图像。箭头示双侧肾脏多发性低密度病变。
（4）肾脏病理表现
IgG4相关性TIN患者组织镜检可发现弥漫性或多发性的淋巴浆细胞间质浸润灶（见图3）。嗜酸性粒细胞增多也是IgG4相关性TIN的特点。
在某些情况下，可观察到很少的纤维化而大量的致密细胞浸润灶，其它情况下的特征是明显的广泛间质纤维化。推测可能是因病程时间长短不同造成的（如纤维化病变可能需要长病程）。IgG4相关性TIN患者间质纤维化通常表现出的IgG4-RD的标志性席纹状纤维化（见图3）。
轻微的单核细胞小管炎可经常观察到，但严重的小管炎则在药物引起的TIN中更容易观察到。控制不良的IgG4相关性TIN会导致进行性肾纤维化、肾小球萎缩或永久性肾损害，有时会进展为终末期肾病。
免疫荧光研究已经证实80％以上的IgG4相关性TIN患者存在肾小管基底膜的免疫复合物沉积。沉积复合物可以是IgG、非单克隆的κ和λ轻链、补体C3。
约15％病例中可观察到补体C1q的沉积，光镜下观察免疫复合物沉积的位置与TIN累及的部位相对应，不沉积于苏木素和尹红染色的实质。
相对于正常组织，IgG4相关性TIN患者组织的免疫染色通常提示的IgG4+浆细胞的数量增加（每高倍镜视野10个）、IgG4+：IgG+浆细胞的比率大于40％。
图3.IgG4相关性TIN肾脏病理表现。a-b，肾间质淋巴浆细胞浸润（圆圈示）和席纹状纤维化（黑箭头示），HE染色，a、b分别为倍、倍。c,肾脏纤维化（白箭头示）和肾小球萎缩（黑箭头示），马松三染色，倍。d,肾间质IgG4+浆细胞（褐色核，圆圈示）密集，免疫组化IgG4染色。
（5）诊断标准
关于IgG4相关性TIN的诊断标准曾提出了两套，都综合考虑了病理结果、影像学、血清学和临床特征，都要求排除所有其它疾病，特别是也存在淋巴浆细胞浸润的中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎。
Raissian等提出的标准：每高倍视野大于10个IgG4+浆细胞为必需，加上特征性的影像学表现、血清IgG4的或总IgG升高、或者IgG4-RD的肾外证据。
Kawano等进一步提出了更复杂的三分类：确定、很可能和可能。
继发于IgG4-RD的MGNMGN的肾小球病变是唯一由IgG4-RD所致的。区分MGN是继发于IgG4-RD还是特发性MGN很重要。两个大型的肾活检分析研究提示约有7％的IgG4-RKD患者发生了继发于IgG4-RD的MGN，加上其后的一系列病例报道共同提供了对继发于IgG4-RD的MGN的认识基础。
（1）临床和实验室表现
一项研究显示继发于IgG4-RD的MGN患者（共9位）多数为男性，几乎所有患者都表现出肾综水平的蛋白尿和低蛋白血症，75%的患者血清肌酐升高。5位经测量的患者血清IgG4都升高。9位患者中有5位并发了有肾穿活检证实的TIN。接受肾脏影像学检查的7位患者中只有1位表现为典型的弥漫性双侧肾肿大，跟IgG4相关性TIN明显不同。运用静脉造影检测IgG4相关性TIN患者肾脏中低密度皮质病变是有必要的，但MGN患者因存在显著的肾功能障碍而无法接受静脉造影检测
（2）肾脏病理表现
在一项肾活检分析的研究（共9例）中，免疫荧光实验显示所有的样本中都有膜状分布的上皮下免疫沉积（见图4）。在4例标本中对lgG的各种亚型标记荧光，发现在3例中lgG4亚型是占主要的。
继发于IgG4-RD的MGN与特发性MGN的病理区别多数继发于IgG4-RD的MGN有肾外表现和IgG4相关性TIN，而特发性MGN都不具有；继发于IgG4-RD的MGN抗原来自循环中的免疫复合物，而特发性MGN的抗原来自内源性的足细胞。除了上皮下免疫沉积，上述研究中的9例继发于IgG4-RD的MGN的标本中有3例表现为系膜或内皮下沉积。
图4.继发于IgG4-RD的MGN的肾脏病理表现。b,免疫荧光显示抗体特异性结合于IgG的重链（沿肾小球基底膜分布的细粒状染色，箭头示）。c,透射电镜图像显示不连续的脏层上皮下沉积（箭头示）和脏层上皮细胞足突消失（星号示）。
腹膜后纤维化（RPF）RPF的特点为主动脉和髂后腹膜周围组织的炎症纤维化，这一过程会包裹住输尿管和其相邻的结构。背部、腹部或腰部疼痛是最常见的症状。导致肾衰的输尿管梗阻也常存在。在一项53例RPF的研究中，肾盂积水和血清肌酐升高的发生率分别为55％和66％。
感染、放射治疗、药物治疗、恶性肿瘤和创伤已被确认为各种RPF的继发性原因。然而，在IgG4-RD被诊断之前，多数情况下RPF被认为是特发性的。
医院的回顾性分析23名特发性RPF患者，组织活检发现其中有13例（57％）可诊断为IgG4-RD，因其表现为典型的IgG4-RD组织学病变和IgG+浆细胞比率40％（见图1c）。
RPF患者后腹膜外的表现也常常发生在IgG4-RD患者，目前没有公认的临床和影像学特征以区分IgG4相关性RPF和与其他疾病无关的RPF。
治疗IgG4-RD目前尚无最佳治疗方案
因目前无随机临床试验比较各种治疗方案的疗效，IgG4-RD的治疗常常根据患者症状和系统累及而定。肾脏受累IgG4-RD需要在明显纤维化形成之前及时抑制炎症。
糖皮质激素是目前IgG4-RD的一线治疗药物。大多数数据中的糖皮质激素疗法来自对1型自身免疫性胰腺炎的治疗，现已推广到胰腺外IgG4-RD的治疗。
通常用糖皮质激素治疗1型自身免疫性胰腺炎2周可有反应，在2-3个月之内能达到缓解。然而，当减少或中断糖皮质激素治疗后，许多1型自身免疫性胰腺炎患者出现复发。最佳维持缓解剂量目前也不清楚。
长期运用糖皮质激素治疗IgG4-RD也存在问题，因为中老年患者本已存在骨质疏松症、糖尿病及感染并发症的风险，长期运用糖皮质激素治疗会增加这些风险。
有研究尝试运用硫唑嘌呤和霉酚酸酯（MMF）治疗1型自身免疫性胰腺炎复发患者，但无联用糖皮质激素的治疗仅对少数患者有效。
引起B细胞耗竭的利妥昔单抗疗效可观。在一个报告中，4例表现不同的IgG4-RD，包括主动脉炎、1型自身免疫性胰腺炎、唾液腺炎和眼眶假瘤，利妥昔单抗治疗效果都很好，并能停用糖皮质激素治疗。利妥昔单抗治疗2个月后IgG4水平的下降了65％，而其他IgG亚型没有下降。
一项研究在10位对强的松抵抗的IgG4-RD患者中用利妥昔单抗治疗，9名患者疗效明显，所有患者都能停用糖皮质激素。利妥昔单抗初次治疗后，6名患者表现出持久的疗效，平均随访9.6个月不需要额外的治疗。
需要利妥昔单抗治疗的临床再发病例可能跟B细胞重建以致血清IgG4升高有关。
IgG4相关性TIN日本的一项23位IgG4相关TIN患者病理活检的研究中，21位患者采用单药强的松治疗1月后，除了1位进展为ESRD外，其他患者的血清肌酐都改善或稳定了。
在梅奥诊所的病例报道中，21位TIN患者接受了强的松治疗，其中两位还联合了MMF。同样有一个患者进展为ESRD而需要透析，其余的患者肾功能都稳定或改善了。其中还有两位对强的松治疗敏感，但停药后复发了。
在一项20例IgG4相关性TIN的回顾性分析中，所有患者给予平均每天36.0±9.5mg强的松，治疗前患者估计肾小球滤过率（eGFR）都小于60ml/min/1.73m2（平均32.5±16.2ml/min/1.73m2），随访至少12个月（平均54.5月）。
随访结束后，eGFR明显提高到44.4±11.0ml/min/1.73m2。但是60％接受了CT检查的患者，却表现出明显的肾萎缩，即使是对泼尼松治疗反应良好者。
回顾性分析显示早期运用糖皮质激素可减轻药物诱导的过敏性间质肾炎的肾间质纤维化。IgG4相关TIN的组织学检查也发现，糖皮质激素治疗可减少组织细胞浸润。
在一个14例IgG4相关性TIN患者的队列研究中，患者具有影像学检查异常，eGFR大于60ml/min/1.73m2（平均83.4±14ml/min/1.73m2），经糖皮质激素治疗后影像学异常表现改善，但eGFR没有明显改变（平均随访时间为42.4±17.0月）。
目前还没有IgG4相关性TIN患者运用使B细胞耗竭的利妥昔单抗治疗的研究，是否利妥昔单抗在某些情况下也能长期维持IgG4相关性TIN患者的疗效而不需要使用糖皮质激素需要严格的试验以确认。
继发于IgG4-RD的MGN继发于IgG4-RD的MGN的治疗通常针对累及的系统紊乱而不是肾损害。继发于IgG4-RD的MGN的治疗经验主要来自一个7个病例的回顾性分析，该研究的平均随访时间为39个月，其中有4位活检证实合并IgG4相关性性TIN。
他们的治疗方案差别较大（2位运用强的松，2位起始用强的松随后改为强的松联合MMF，1位用强的松联合环孢素和ACEI，1位起始用ACEI随后用MMF和利妥昔单抗，1位未经治疗）。
治疗后尿蛋白从平均8.8g/d降至1.2g/d，肌酐从平均.0umol/L降至.8umol/L。但是由于该研究的治疗方案异质性较大、样本数小，从而使得该研究缺乏可用的临床证据，结论也不够可信。
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