厉小梅教授希望就在不远处干燥综合征诊疗
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我们一起来聊聊干燥综合征……专家简介厉小梅教授
中国科学医院（医院）风湿免疫科科主任，教授，一级主任医师，博士生导师，江淮名医中华医学会风湿病学会常委中国医师协会风湿免疫科分会常委第四届安徽省医学会风湿病学分会主任委员安徽省医师协会风湿免疫科分会副主任委员安徽省骨质疏松及骨矿盐疾病分会副主任委员医疗促进会会风湿免疫科分会常委海峡两岸医药卫生交流协会风湿免疫病学专委会常委中国医师协会风湿免疫科分会干燥综合征学组副组长先后承担国家及省部级基金10多项，发表专业论文80余篇，“干燥综合征基础与临床系列研究”荣获安徽省科技进步二等奖四项，三等奖二项，安徽医学科学技术一等奖一项干燥综合征（SS）是一种主要累及外分泌腺的自身免疫性疾病，临床表现多样且异质性高，除常见症状口干、眼干、疲劳和关节痛外，该病可导致全身多个脏器受累，同时伴发肿瘤（淋巴瘤），增加了患者的死亡风险。此病可单独存在，也可合并其他自身免疫疾病。单独存在者被称作原发性干燥综合征（pSS），而继发于其他自身免疫疾病者为继发性干燥综合征（sSS）。
图1：干燥综合征的常见临床表现尽管SS是常见的自身免疫病，但医患双方对疾病的认识都非常有限，因此在过去很长一段时间内，它被作为罕见病处理。随着机制研究的不断深入和相关诊疗手段的不断提高，SS逐渐为人所知并受到重视。为进一步了解临床中SS的治疗现状及其最新进展，近日，医学界有幸邀请到中国科学医院风湿免疫科主任厉小梅教授，请她就此为我们分享精彩内容。1治疗手段有限，临床中仍存在诸多难点与挑战
厉小梅教授指出，当前SS尚无法根治且缺乏令人满意的治疗措施。在临床中，SS的治疗以缓解症状、防止全身多系统损伤并改善患者生活质量为主要目标，从以下两方面着手干预[1]：一方面，控制和缓解疾病症状。通过局部治疗手段，如补充人工泪液、涎液，或促进残留腺体的分泌，增加泪液和唾液、改善干燥情况，但这种局部治疗手段无法真正缓解疾病进程；
另一方面，通过全身或系统的治疗手段治疗活动性全身性疾病的患者，减免重要脏器的损伤，如使用糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂等，适用于已出现系统损害的活动期SS患者的治疗。如果在使用过程中，出现疗效不佳等状况，也可考虑更换其他治疗手段。但以上药物主要来源于其他自身免疫性疾病[如类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮]的治疗方案，并未获批pSS适应症。
厉小梅教授特别指出，现今SS治疗方案多为经验性治疗或借鉴类似疾病的治疗，缺乏循证医学论证，对全身多系统受累的治疗改善效果也不甚理想，治疗无特异性，且可能导致严重的副作用。因此，探寻SS新型有效的治疗方案以缓解患者系统损害、改善其远期预后是临床医生非常重要的任务和目标。2从发病机制入手，探寻治疗pSS的新思路、新方案
关于pSS发病机制，厉小梅教授介绍道，和其他大多数自身免疫性疾病一样，其发病机制复杂且至今尚未完全阐明。目前研究认为，pSS的病理发生可能与遗传背景、环境触发以及免疫应答异常等多种因素相关，是一种由多种免疫细胞共同参与、多种炎症细胞因子所介导的自身免疫性疾病[2,3]。在pSS发病过程中，B细胞的过度活化发挥了较为核心的作用。在遗传易感人群中，环境诱因激活先天免疫系统并促使干扰素（IFNs）产生；而Ⅰ型和Ⅱ型IFNs在诱导B细胞刺激因子（如BAFF）后，可导致T细胞和B细胞的异常活化，引起炎症因子[如白介素-6（IL-6）、IL-17、肿瘤坏死因子-α（TNF-α））]和细胞内信号通路的异常，从而促使B细胞维持高度活跃的状态。与此同时，大量的免疫球蛋白如自身抗体产生并与相应的抗原结合，形成免疫复合物，进一步激活炎性细胞，通过浸润的树突状细胞产生IFNs，刺激B细胞和T细胞（图2）[4-6]。图2：pSS病理生理过程图示[5]对pSS发病机制的研究探索不仅使我们进一步地认知疾病，也有助于探寻具有治疗潜力的靶点。由于B细胞在pSS发病机制中具有关键性作用，探索针对B细胞的治疗方案是近年来的研究热点。年，欧洲抗风湿病联盟（EULAR）发布了第一部干燥综合征治疗指南，其推荐意见中指出，B细胞靶向治疗可用于严重的、难治性的全身疾病患者[7]，相应的生物制剂包括抗CD20单抗、抗B淋巴细胞刺激因子单抗等。除此以外，针对其他有潜力的治疗靶点的治疗方案，如抑制I型IFN系统、共刺激途径、T细胞激活以及生发中心形成，也都在积极地进行临床试验[8]。世界卫生组织（WHO）国际临床试验注册平台中显示，目前已有多个临床试验项目正在研究pSS治疗中新型生物制剂的疗效和安全性。3艾拉莫德治疗潜力巨大，机制研究和临床数据共同支起探寻的道路
艾拉莫德（IGU）是我国自主研发的一类新药，目前所获批的适应症为RA。厉小梅教授曾深度参与其机制研究和临床试验，并提出从作用机制上来说，IGU是一种有效的免疫调节剂，可以降低免疫球蛋白的水平、调节T细胞和B细胞亚群[9]、抑制IL-17和NF-κB信号通路[10-12]以及IFN-γ等细胞因子[13,14]。IGU对B细胞亚群的调节作用体现在：能降低患者血清中CD19+CD27+记忆性B细胞百分率[15]、减少B细胞生物标记物（包括CD38+B细胞，CD+B细胞和CD20+B细胞）以及B细胞表面BAFF-R和CD38+IgD+水平[16]。这些作用与pSS发病机制有着高度契合之处，提示我们IGU或可在pSS的治疗中发挥一定疗效。同时，已有不少团队就IGU应用于pSS治疗做了相关的临床研究（表1）。研究结果皆表明，IGU能改善pSS患者的疾病活动度、各项血清学指标以及泪腺分泌功能，同时安全性良好[15,17-21]。而厉小梅教授的团队在早期也对此进行了研究，他们发现，经IGU治疗16周后，pSS患者的病情进展得到了一定程度的缓解，且耐受性较好[15]。
表1艾拉莫德治疗pSS部分已发表研究简介[15-22]
另外，厉小梅教授还提到了两篇新发表的有关IGU治疗pSS的SCI文章。医院风湿免疫科陈华教授研究团队发表，其结果证明，利用IGU单药治疗pSS患者24周可显著改善患者的疾病活动度（ESSDAI）评分以及关节、血液系统病变，自身抗体水平显著降低（图3）[22]；而另一篇医院风湿免疫科刘毅教授研究团队所发表，他们采用IGU联合常规方案治疗pSS患者，证明该联合治疗方案治疗12周后能显著降低患者ESSDAI和患者症状（ESSPRI）、改善其各项实验室指标（如血小板、IgG、SchirmerI试验等疗效指标）（图4）[16]。图3：IGU单药治疗期间，患者ESSDAI显著改善，IgG、RF水平显著降低图4：IGU联合常规治疗12周后，患者ESSPRI，ESSDAI，PLT，IgG和SchirmerI试验结果4纳入诊疗规范，临床申请获批，IGU前路充满希冀
年4月，医师协会干燥综合征协作组制定和出台了最新版本《原发性干燥综合征诊疗规范》[1]，厉小梅教授本人也参与了这项工作。这份最新的诊疗规范是对既往pSS治疗方案的总结，对pSS的规范化治疗方案提出了合理的建议。其明确指出：“当pSS患者存在系统受累，特别是活动性内脏器官受累时，可使用糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂治疗。常用免疫调节/免疫抑制药物包括羟氯喹、甲氨蝶呤、来氟米特、吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢素、艾拉莫德等。”除此以外，年9月，国家药品监督管理局批准了艾拉莫德（IGU）用于治疗pSS的新药临床试验申请。厉小梅教授认为，这是一个令人欣喜和振奋的消息。如果IGU在临床试验中展现出良好的临床疗效和安全性，那么它将成为第一个将pSS写入说明书的药物，完成从无到有的突破性治疗进展。图5：IGU临床试验申请获得批准对于IGU未来在pSS治疗领域中的发展，厉小梅教授提出两点期待，第一、期望有更多的研究者投身于此，对IGU治疗pSS的作用机制做更进一步的探索；第二、希望在日后规范的临床试验中，IGU能够发挥其治疗潜力，通过疗效及安全性验证，为临床用药提供坚实可靠的依据。有扎实的机制研究基础和更广泛临床数据的护航，IGU才能在SS治疗领域中愈行愈远。5小结
近年来，对pSS发病机制的研究以及临床治疗方案的探索取得了较大进展，尤其是IGU在国内pSS临床研究申请的获批，更是为我们带来了希望的曙光，或将成为第一个获批pSS适应症的药物。我们期待，未来有更多更扎实的临床研究助力其在SS治疗领域的前行！参考文献：
[1]中国医师协会风湿免疫科医师分会干燥综合征学组.原发性干燥综合征诊疗规范[J].中华内科杂志,,59(4):-.[2]郭强.干燥综合征发病机制研究进展[J].上海免疫学杂志,,22(3):-.[3]张昊泽,张奉春.深入探究干燥综合征的发病机制[J].中华内科杂志,,54(11):-.[4]IbrahemHM.BcelldysregulationinprimarySj?grenssyndrome:Areview[J].JpnDentSciRev,,55(1):-.[5]NocturneG,MarietteX.AdvancesinunderstandingthepathogenesisofprimarySj?grenssyndrome[J].NatRevRheumatol,,9(9):-56.[6]NocturneG,MarietteX.BcellsinthepathogenesisofprimarySj?grensyndrome[J].NatRevRheumatol,,14(3):-.[7]Ramos-CasalsM,Brito-ZerónP,BombardieriS,etal.EULARre
